O abordare inovatoare în tratamentul mielomului multiplu utilizează funcțiile celulare de eliminare a deșeurilor
O nouă cercetare realizată la VCU Massey Comprehensive Cancer Center oferă dovezi promițătoare pentru o strategie de tratament combinat inovatoare care folosește funcțiile de eliminare a deșeurilor celulare pentru a combate eficient mielomul multiplu.
Rezultatele, publicate recent în revista Cell Death & Disease, arată cum un degradator de proteine țintit experimental, dezvoltat intern la centrul de cancer, îmbunătățește distrugerea unei proteine specifice de supraviețuire a celulelor canceroase și acționează în tandem cu medicamente existente în modele preclinice, având o toxicitate limitată în modelele cardiace.
„Rezistența la tratament rămâne o provocare majoră în mielomul multiplu”, a declarat autorul principal al studiului, Senthil K. Radhakrishnan, Ph.D. „Descoperirile noastre indică o nouă modalitate de a folosi propria mașinărie de reciclare a celulelor canceroase împotriva lor, cu scopul de a face tratamentele existente mai eficiente.”
Echipa de cercetare a proiectat o moleculă care utilizează autofagia pentru a viza și degrada o proteină importantă de supraviețuire, MCL1, de care depind multe celule de mielom multiplu. Molecula este un chimera țintită pentru autofagie, sau AUTAC.
„Folosim răspunsul autofagiei pentru a degrada această proteină critică și a distruge celulele canceroase”, a declarat Radhakrishnan. „MCL1 este de obicei degradată prin proteasom, dar forțăm MCL1 să fie degradată prin autofagie.”
Degradarea țintită a proteinelor reprezintă o strategie de tratament în ascensiune. În timp ce multe medicamente actuale pentru cancer acționează prin prevenirea funcțiilor normale ale diferitelor proteine care contribuie la dezvoltarea tumorilor, degradarea țintită a proteinelor urmărește, dimpotrivă, să elimine complet proteinele respective.
Utilizând molecula lor în combinație cu un inhibitor de proteasom, echipa de cercetare a observat o activitate îmbunătățită în modelele preclinice de mielom multiplu.
„După 48 de ore, am observat o reducere de 50% a viabilității celulelor de mielom multiplu în modelele preclinice”, a declarat autorul principal al studiului, Ahmed M. Elshazly, B.Pharm, M.Sc. „Am confirmat că medicamentul nostru, ca moleculă completă, este capabil să inducă moartea celulelor canceroase.”
Securitatea cardiacă a fost o preocupare importantă în dezvoltarea terapiilor care vizează MCL1. În modelele cardiace examinate în acest studiu, AUTAC a prezentat o toxicitate limitată, menținându-și activitatea împotriva celulelor canceroase. În plus, echipa de cercetare a demonstrat că strategia de tratament degradează eficient MCL1 în cancerul pulmonar non-mic celular.
Ce urmează? Echipa de cercetare vizează să optimizeze în continuare molecula și să evalueze candidați îmbunătățiți în studii preclinice suplimentare.
În plus, aceste descoperiri ar putea avea implicații pentru dezvoltarea strategiilor de tratament pentru alte tumori care depind de MCL1, inclusiv cancerul de sân, cancerul pulmonar și melanomul, printre altele.
„Încercăm să creștem puterea acestei molecule folosind chimia medicinală. Acest studiu este doar o dovadă de principiu, așa că dorim să continuăm să lucrăm la îmbunătățirea ei”, a concluzionat Radhakrishnan.
Mielomul multiplu este un cancer al celulelor sanguine albe din măduva osoasă, cunoscut sub numele de celule plasmatice. Societatea Americană de Cancer estimează că aproximativ 36.000 de cazuri noi vor fi diagnosticate în SUA în acest an, cel mai frecvent la persoanele cu vârsta de 65 de ani sau mai mult.
Inhibitorii de proteasom sunt o clasă de terapii țintite care constituie un pilon al tratamentului pentru mielomul multiplu. „Proteasomul este mașina din interiorul celulelor care degradează proteinele care nu mai sunt necesare”, a declarat Radhakrishnan.
Când proteasomul este blocat folosind inhibitori în mielomul multiplu, celulele mielomatoase mor deoarece nu pot elimina proteinele nedorite, iar acumularea acestor proteine devine toxică pentru cancer. Totuși, celulele canceroase adesea folosesc un proces celular numit autofagie pentru a curăța proteinele și a dezvolta rezistență la aceste medicamente atunci când sunt utilizate singure, permițând cancerului să revină într-o stare de creștere rapidă.
Autofagia este un serviciu de curățare celular esențial prin care o celulă descompune și reciclează proteinele și alte substanțe neregulate, precum și distruge bacteriile și virusurile care cauzează infecții. Totuși, odată ce un cancer s-a format, autofagia poate uneori să hrănească celulele canceroase sau să le protejeze de medicamentele țintite.
Celulele de mielom ripostează împotriva inhibitorilor de proteasom invocând autofagia ca tactică de supraviețuire. Anterior, școala de gândire științifică a sugerat că blocarea deliberată a autofagiei va determina colapsul și moartea celulelor de mielom. Acest studiu a adoptat o abordare diferită, redirecționând calea autofagiei pentru a elimina selectiv proteina MCL1.
