Dieta occidentală afectează sistemul nervos intestinal prin leziuni dependente de fier
Un nou studiu sugerează că expunerea la grăsimi saturate poate deteriora sistemul nervos al intestinului prin declanșarea leziunilor neuronale dependente de fier, oferind o explicație mecanică pentru problemele digestive legate de dietă.
Recent, cercetătorii au investigat dacă o dietă occidentală la șoareci și expunerea la acid palmitic în modele de sistem nervos enteric murin și ex vivo uman provoacă daune prin mecanisme mediate de ferroptoză, conform unui studiu publicat în Journal of Clinical Investigation.
Ce s-ar întâmpla dacă alimentele asociate frecvent cu obezitatea ar putea afecta și sistemul nervos din intestin? Sistemul nervos enteric, cunoscut și sub numele de „al doilea creier”, controlează digestia, motilitatea intestinală, secreția și comunicarea imună. Problemele digestive, precum constipația și balonarea, sunt raportate tot mai des la persoanele care consumă diete în stil occidental, bogate în grăsimi saturate.
Cercetările arată că dietele tipice în stil occidental sunt asociate cu tulburări metabolice, inflamație și deteriorarea nervilor. Mecanismele biologice prin care excesul de grăsimi dietetice afectează neuronii enterici rămân neclare. Este necesară o cercetare suplimentară pentru a identifica căile care determină această deteriorare.
Cercetătorii au studiat efectul grăsimilor asupra sistemului nervos enteric folosind modele de laborator, animale și țesuturi umane. Șoarecii au fost hrăniți cu o dietă standard sau cu o dietă „occidentală” bogată în acizi grași saturați, inclusiv acid palmitic, timp de 12 săptămâni. De asemenea, au testat dacă stimularea factorului nuclear eritroid 2-derivat 2 (Nrf2), o proteină care reglează antioxidanții, ar putea reduce daunele neuronale.
Motilitatea colonică a fost evaluată folosind un test de expulzare a bilelor pentru a analiza timpul de tranzit intestinal. Țesutul colonic a fost colectat și analizat pentru markeri ai depunerilor de fier, stres oxidativ, peroxidarea lipidelor și moartea celulară neuronală. Au fost utilizate metode precum reacția de polimerizare în lanț în timp real (qPCR), imagistica imunofluorescenței, blottingul western, secvențierea acizilor ribonucleici (RNA) și alte tehnici pentru a evalua modificările celulare.
Cercetătorii au folosit neuroni enterici fetal murini și neuroni enterici cultivați primari adulți în experiment. Neuronii cultivați au fost expuși la acid palmitic pentru a evalua cum această expunere ar afecta concentrația de fier intracelular, funcția mitocondrială, producția de specii reactive de oxigen, semnalizarea calciului și viabilitatea celulară. De asemenea, au folosit ferrostatină-1, un inhibitor al ferroptozei, pentru a determina dacă efectele observate erau cauzate de ferroptoză.
Au fost cultivați ganglioni myenterici din țesuturi umane provenite de la pacienți care au suferit proceduri de colectomie și aceștia au fost expuși la aceeași expunere la acid palmitic pentru a evalua modul în care acesta afectează neuronii enterici umani în comparație cu neuronii enterici murini. Au fost utilizate tehnici avansate de imagistică și moleculare pentru a evalua supraviețuirea celulară, reglarea fierului și răspunsurile celulelor de susținere.
Studiul a descoperit că expunerea la acid palmitic a generat numeroase efecte consistente cu ferroptoză. Neuronii enterici tratați cu acid palmitic au prezentat o expresie crescută a receptorului 1 pentru transferrină (TfR1) și a lanțului greu al feritinei (FTH1), care facilitează aportul și stocarea fierului. În plus, au fost observate scăderi ale căilor de protecție care reglează exportul de fier și mecanismele de apărare antioxidantă.
Markerii neuronali precum tubulina β de clasa III și sintaza oxidului nitric neuronal au fost reduse, sugerând că celulele neuronale își pierd caracteristicile celulare normale. Niveluri ridicate de peroxidare a lipidelor și acumularea de 4-hidroxynonenal au arătat că daunele oxidative afectează sistemul nervos enteric. În contrast, ferrostatina-1 a redus acumularea de fier în celule, a scăzut stresul oxidativ și a prevenit moartea celulară, oferind dovezi că ferroptoză a fost responsabilă pentru leziuni.
Creșterea nivelurilor de acid palmitic a fost corelată cu creșterea speciilor oxidative produse de mitocondrii, a afectat integritatea structurală a mitocondriilor, a crescut cantitatea de fier din mitocondrii și a scăzut expresia genelor mitocondriale responsabile pentru producerea de energie. De asemenea, a fost observată o reducere semnificativă a proteinelor care inhibă ferroptoză, cum ar fi peroxidaza de glutation 4 și proteina supresoare a ferroptozei 1. Aceasta a redus protecția împotriva leziunilor oxidative și a crescut rata modificărilor degenerative în neuroni.
Experimentele funcționale au arătat că acidul palmitic a avut două efecte specifice. Neuronii au prezentat modificări în semnalizarea calciului după o expunere scurtă. Totuși, după o expunere prelungită, neuronii au devenit incapabili să producă răspunsuri normale de calciu la stimularea electrică și au arătat o moarte celulară neuronală substanțială și o pierdere a expresiei markerilor neuronali. Aceste modificări după expunerea pe termen lung par să fie cauzate de ferroptoză, mai degrabă decât de efecte fiziologice temporare, deoarece administrarea de ferrostatină-1 a redus efectele pe termen lung rezultate din expunerea cronică la lipide. Spre deosebire, ferrostatina-1 nu a modificat efectele pe termen scurt asupra semnalizării calciului cauzate de acidul palmitic, indicând că expunerile acute și cronice au acționat prin mecanisme diferite.
Șoarecii hrăniți cu o dietă occidentală au prezentat un timp de tranzit colonic întârziat, sugerând o motilitate gastrointestinală alterată. În plus, șoarecii au arătat o acumulare crescută de fier, markeri crescuți ai ferroptozei, o scădere a expresiei sintazei oxidului nitric neuronal și dovezi de neurodegenerare enterică. Atunci când semnalizarea Nrf2 a fost îmbunătățită, aceasta a îmbunătățit apărarea antioxidantă, a redus dereglementarea fierului, a îmbunătățit sănătatea neuronală și a prevenit întârzierile de tranzit colonic induse de dieta occidentală în modelul de șoareci.
Rezultate similare au fost observate și în țesuturile umane: ganglionii myenterici umani expuși la acid palmitic au prezentat moarte neuronală extinsă, o expresie crescută a TfR1 și FTH1 și activarea celulelor gliale enterice. În 2 din 14 preparate derivate de la pacienți, a existat o deteriorare structurală considerabilă a ganglionilor myenterici umani, indicând că expunerea la acid palmitic a indus semnături ferroptotice neuronale, activarea glială și, în unele probe, daune structurale mai ample în cadrul sistemului nervos enteric uman.
Cercetătorii au constatat că expunerea la o dietă occidentală la șoareci și la acid palmitic în modele
