Cercetătorii dezvăluie modul în care cGAS-STING influențează inflamația cerebrală și neurodegenerarea
O cale imunitară majoră, cunoscută anterior pentru detectarea leziunilor ADN, este acum asociată cu îmbătrânirea creierului, disfuncția glială și bolile neurodegenerative, stârnind speranțe pentru terapii mai țintite.
Un articol de revizuire recent publicat în Journal of Clinical Investigation analizează rolurile în expansiune ale căii cGAS-STING în neuroinflamație.
Detectarea acizilor nucleici este esențială pentru imunitatea înnăscută. Receptorii de recunoaștere a tiparelor (PRRs) sunt senzorii moleculare care identifică semnalele endogene și acizii nucleici derivați din patogeni. Diferite PRRs funcționează ca senzori ai ADN-ului, inclusiv cGAS, care poate detecta direct ADN-ul cu două fire (dsDNA) în nucleu și citoplasmă, independent de secvență. cGAS activează STING după ce se leagă de dsDNA, generând o puternică reacție de interferon de tip I (IFN-I).
Neuroinflamația este un semn distinctiv al bolilor neurologice, inclusiv boala Parkinson (PD), boala Alzheimer (AD) și boala Huntington. Calea cGAS-STING a devenit un regulator al imunității anti-tumorale, al tumorigenizei și al neuroinflamației, iar dereglarea sa este implicată în îmbătrânirea creierului și bolile neurodegenerative. În această revizuire, cercetătorii au sintetizat rolul și funcțiile semnalizării cGAS-STING în creier, precum și potențialul său terapeutic.
Calea cGAS-STING: Mecanisme moleculare
cGAS catalizează sinteza GMP-ciclic-AMP (cGAMP) după legarea de dsDNA, formând o structură cGAS-DNA în formă de scară. cGAMP se leagă apoi de STING, o proteină adaptor rezidentă în reticulul endoplasmatic (ER), promovând translocarea sa în compartimentul intermediar ER-Golgi. STING activat recrutează kinaza de tip TANK (TBK1), care fosforilează STING, și ulterior recrutează factorul de reglare a interferonului 3 (IRF3).
IRF3 este fosforilat și suferă translocare nucleară pentru a induce expresia genelor stimulate de IFN (ISGs) și IFN-I. În plus, calea cGAS-STING are și alte programe de semnalizare. STING activează calea factorului nuclear kappa B (NF-κB) prin recrutarea și activarea kinazelor care fosforilează și promovează degradarea inhibitorului kappa B (IκB). Astfel, NF-κB este translocat în nucleu, stimulând expresia citokinelor pro-inflamatorii.
În paralel, calea cGAS-STING intersectează căile lizozomale și autofagia. Aceste rezultate non-canonice subliniază amploarea funcțională a semnalizării cGAS-STING dincolo de inflamația mediată de IFN. Notabil este faptul că cGAS se află și în nucleu, atașat de nucleozomi, unde interacționează cu histonele H2B și H2A. Cu toate acestea, asamblarea anormală a histonelor duce la creșterea sintezei de cGAMP mediată de cGAS.
cGAS nuclear este activat ca răspuns la leziuni ADN după infecția virală și sintetizează cGAMP, inducând o reacție robustă de IFN-I. cGAS nuclear influențează, de asemenea, repararea leziunilor ADN; în special, interacționează cu polimeraza de ADN (PARP1) și perturbă formarea complexului PARP1-timeless, suprimând recombinarea omologă. În plus, cGAS legat de ADN interacționează cu proteinele de replicare, încetinind progresia furcii de replicare și suprimând sensibilitatea la leziunile ADN. Cu toate acestea, aceste funcții nucleare rămân parțial definite și pot include efecte independente de STING asupra organizării cromatinei și reglementării genelor.
Efectele cGAS-STING în sistemul nervos central
Activarea susținută a căii cGAS-STING promovează activarea astrocitelor și microgliei în diverse tulburări cerebrale, inducând ISGs și citokine. Aceste molecule acționează asupra celulelor vecine din sistemul nervos central (CNS), amplificând reacțiile neuroinflamatorii. Deși este exprimat în principal în celulele imune înnăscute, STING reglează, de asemenea, excitabilitatea neuronală, regenerarea și inflamația.
STING neuronal a fost găsit că promovează regenerarea axonală în neuronii din ganglionii rădăcinii dorsale sau celulele ganglionare retinale. În contrast, pierderea STING neuronal este asociată cu hiperexcitabilitatea nociceptorilor. Dacă astfel de roluri se extind și la alte subtipuri neuronale rămâne necunoscut. În plus, activarea cGAS-STING în celulele endoteliale cerebrale induce semnalizarea IFN-I și căile piroptotice, perturbând bariera hematoencefalică și crescând infiltrarea leucocitelor în creier. Cu toate acestea, efectele STING asupra integrității barierei hematoencefalice par a fi context-dependente, deoarece semnalizarea STING în microglie ar putea ajuta la menținerea integrității barierei hipocampale în timpul îmbătrânirii.
Direcționarea cGAS-STING în bolile neurodegenerative
Numeroase proteino-patii în cadrul condițiilor neurodegenerative pot genera dsDNA citosolic capabil să activeze cGAS, cu ADN-ul mitocondrial citosolic (mtDNA) fiind un declanșator major. Totuși, revizuirea notează excepții, inclusiv activarea cGAS mediată de tau-PQBP1 prin interacțiuni directe între proteine și posibila activare STING independentă de cGAS prin stresul organelular. Inhibarea farmacologică a canalului anionic dependent de voltaj 1 (VDAC1) sau a porului de tranziție de permeabilitate mitocondrială (mPTP) atenuează neurodegenerarea în modelele TDP-43.
În modelele de AD, PD și demență frontotemporală, inhibarea cGAS-STING reduce mediatorii inflamatori induși de NF-κB și IRF3, inclusiv citokinele și ISGs. În plus, ablația cGAS în modelele AD îmbunătățește eliminarea amiloidului-β prin creșterea recrutării microgliale către plăci, sugerând că direcționarea cGAS-STING ar putea suprima programele inflamatorii în timp ce păstrează capacitatea fagocitară.
Comentarii finale
În concluzie, semnalizarea cGAS-STING este din ce în ce mai recunoscută ca un factor determinant al neuroinflamației cronice, făcând-o o țintă terapeutică atractivă, dar complexă pentru tulburările neurologice. Activarea susținută a cGAS-STING în CNS este legată de îmbătrânire, neurodegenerare și declin cognitiv, subliniind necesitatea unor strategii care pot atenua selectiv semnalizarea patologică în timp ce păstrează funcțiile esențiale.
În modelele preclinice de neurodegenerare și leziuni cerebrale, inhibarea cGAS sau STING a arătat rezultate promițătoare. Cu toate acestea, inhibarea cronică a cGAS-STING poate prezenta riscuri; în special, având în vedere rolul căii cGAS-STING în supravegherea
