Cercetătorii cartografiază mecanismul bolii rare DHDDS, folosind mini-creiere cultivate în laborator
Variantele din gena DHDDS cauzează o afecțiune neurodegenerativă severă, caracterizată prin tremurături, crize, dificultăți de coordonare și învățare, care se manifestă de obicei în copilăria timpurie.
Această afecțiune, asemănătoare cu boala Parkinson, este extrem de rară, iar până de curând, părinții erau informați că nu există nimic ce ar putea încetini progresia acesteia. Însă acum, cercetătorii din Olanda și Statele Unite, care au creat modele de „mini-creier” din celulele proprii ale pacienților pentru a testa noi terapii, au descoperit nu doar mecanismul bolii, ci și că o formă naturală de vitamina B3 (nicotinamid mononucleotid, sau NMN) are un potențial semnificativ în încetinirea progresiei bolii.
În cadrul conferinței anuale a Societății Europene de Genetică Umană, Dr. Irena Muffels, rezident în genetică clinică la Spitalul pentru Copii Wilhelmina din Utrecht, Olanda, a descris cum doi părinți au contactat cercetătorii de la Icahn School of Medicine de la Mount Sinai din New York, unde ea lucra la acea vreme în laboratorul Morava-Kozicz. Aceștia au fost informați că singura speranță pentru copiii lor, diagnosticați cu boala legată de DHDDS, era să aștepte ca cercetătorii să se intereseze de această afecțiune rară.
„Dar ei nu voiau să aștepte”, spune Dr. Muffels.
Părinții nu doreau ca micuții lor să devină dependenți de un scaun cu rotile și incapabili să se îngrijească de ei înșiși din cauza problemelor de mișcare. Așa că au contactat-o pe profesoara Eva Morava. Am început să creăm mini-creiere – mici bulgări de țesut cerebral cultivate în laborator din celulele pacienților, evitând astfel necesitatea de a preleva mostre direct din creierele copiilor.
Mini-creierele obținute din celulele pacienților au permis cercetătorilor să descopere mecanismul bolii DHDDS și să înțeleagă de ce aceasta este progresivă. După patru luni, mini-creierele au arătat semne clare de deteriorare, oglindind ceea ce se întâmplă la pacienții reali. DHDDS normal ajută la producerea dolicholului, un „ancor” lipidic mic care transportă zaharuri. Studiind mini-creierele DHDDS, cercetătorii au constatat că această ancoră era sever redusă. De asemenea, zaharurile ajută la construirea glicanelor, un tip de antenă care ajută proteinele să-și îndeplinească funcțiile corecte. În mini-creiere, cercetătorii au observat că existau erori în construirea acestor antene.
O altă problemă asociată cu DHDDS defectuos este că dolicholul redus afectează metabolismul lipidic în ansamblu și poate conduce la acumularea semnificativă de colesterol în astrocite, celule cerebrale implicate în neuroprotecție. „Această acumulare se dezvoltă în timp, iar acesta este motivul pentru care credem că boala progresează”, afirmă Dr. Muffels, „deoarece acumularea de colesterol duce la disfuncția mitocondrială, ceea ce, la rândul său, duce la reducerea producției de energie.”
Cercetătorii au colaborat cu compania biotech Perlara pentru a identifica noi terapii potențiale prin testarea medicamentelor și vitaminelor aprobate de FDA, descoperind că NMN a fost capabil să salveze un model de drojdie al bolii legate de DHDDS. Au testat vitamina în mini-creiere și au observat îmbunătățiri remarcabile. Deoarece această formă de vitamina B3 poate fi achiziționată fără prescripție medicală, oamenii au început să o comande online înainte ca experimentele să fie finalizate. „În decurs de o lună am observat că mersul acestor pacienți s-a îmbunătățit, că erau mai energici, mai puțin tremurând și că mișcările lor au devenit mai fluide. Părea că încetinește progresia bolii”, spune Dr. Muffels.
NMN a demonstrat că îmbunătățește mecanismele moleculare în celulele musculare ale pacienților cu boli mitocondriale, o afecțiune metabolică pediatrică comună și devastatoare și este în prezent testată clinic la acești pacienți. Doze mari de vitamină au arătat, de asemenea, că încetinesc progresia la pacienții cu boala Parkinson și reduc povara simptomelor. Datorită numeroaselor efecte pozitive pe care vitamina B3 și NMN le pot induce la nivel celular, alte tulburări metabolice genetice care afectează producția de energie în creier ar putea beneficia de acest tratament.
„Vestea despre NMN a ajuns la mai mulți pacienți cu DHDDS, iar în prezent avem 12 pacienți care o iau. Recent, am primit finanțare de la CDG UK, organizația națională care sprijină persoanele afectate de tulburări congenitale de glicosilare (CDG), pentru a începe un studiu internațional pentru suplimentarea cu NMN în boala legată de DHDDS”, afirmă Dr. Muffels. „Pacienții vor lua NMN timp de un an și vor fi evaluați la fiecare trei luni. Deși am părăsit acum SUA, sper că Spitalul Wilhelmina din Utrecht va fi unul dintre site-urile oficiale și că voi putea continua să lucrez cu acești pacienți.”
„Mai este mult de lucru, dar a fost încurajator să vedem cât de bine a ajutat crearea mini-creierelor să imităm progresia bolii la pacienți – am putut literalmente să vedem cum creierele se deteriorau sub microscop. Am fost surprinși de cât de repede și cât de bine a funcționat NMN, și în special mulțumiți deoarece este disponibil pe scară largă, ieftin și nu are efecte secundare cunoscute. La unii pacienți, nu puteai observa că erau afectați de boala DHDDS după tratament. Acum, primii patru pacienți sunt înscriși în studiu și așteptăm cu nerăbdare să putem ajuta mai departe aceștia și familiile lor în viitor.”
Președintele conferinței, profesorul Alexandre Reymond, care nu a fost implicat în cercetare, a declarat: „Acest studiu este un exemplu perfect de cum progresul rapid în diagnosticul genetic poate duce la noi tratamente pentru boli rare. Deoarece bolile rare, precum DHDDS, afectează atât de puțini oameni, de obicei este foarte dificil să captezi interesul industriei. Este impresionant că un front unit de părinți, organizații de caritate și academicieni au fost capabili să găsească această terapie promițătoare, care este de asemenea ieftină și disponibilă pe scară largă.”
