O mutație în gena OTULIN cauzează o boală rară de piele la copii
O echipă internațională de cercetători a identificat o cauză genetică pentru o afecțiune rară de piele, caracterizată prin inflamație.
Cercetătorii au raportat în revista Nature Immunology că o mutație în gena OTULIN determină apariția pyodermitei gangrenosum la copii, o afecțiune marcată de ulcerații recurente ale pielii. Aceștia au clasificat boala ca un nou tip de eroare înnăscută a imunității (IEI), parte dintr-un grup de peste 500 de tulburări genetice care afectează dezvoltarea sau funcția sistemului imunitar.
Descoperirea acestor noi IEI oferă oportunități de a analiza baza moleculară și celulară a patologiei imune umane și poate dezvălui ținte terapeutice potențiale.
Pyoderma gangrenosum este o afecțiune puțin înțeleasă și nu există tratamente curative. Au fost raportate grupări familiale, însă baza genetică nu a fost explorată în profunzime, a declarat Markle. Echipa sa de cercetare, împreună cu o echipă din Olanda condusă de András Spaan, investigau pacienți din diferite colțuri ale lumii cu pyoderma gangrenosum cu debut pediatric.
„Investigam independent dacă această afecțiune ar putea reprezenta o IEI neidentificată”, a spus Markle. Folosind secvențierea exomului complet, echipele au identificat aceeași mutație în OTULIN, o enzimă cu roluri variate în reglarea inflamației, morții celulare și răspunsurilor imune.
Ei au aflat despre munca celuilalt printr-un mentor comun și au decis să colaboreze. Studenții absolvenți din fiecare echipă, Barathram Swaminathan de la UMC Utrecht și Hwi Gil de la Vanderbilt Health, au condus împreună lucrările experimentale folosind abordări complementare.
„Comunitatea internațională de cercetare IEI este foarte interconectată și colaborativă”, a declarat Spaan, coautor senior al raportului din Nature Immunology. „Acest studiu este rodul unei colaborări științifice productive cu un impact clinic direct.”
Pentru a investiga efectul mutației OTULIN, cercetătorii au realizat studii funcționale în linii celulare și mostre derivate de la pacienți, examinând interacțiunile proteice, dinamica ubiquitinării și răspunsurile celulare.
Printre descoperirile lor se numără:
- La nivel molecular, mutația desfășoară două funcții importante ale OTULIN: activitatea sa enzimatică, care este păstrată, și interacțiunea sa cu un complex de ubiquitinare, care este afectată.
- La nivel imunologic, mostrele pacienților au arătat niveluri ridicate ale moleculelor pro-inflamatorii interleukin-1 beta și TNF, precum și o activare crescută a inflamozomului.
Studiul a indicat blocarea TNF ca opțiune terapeutică potențială pentru pacienții cu pyoderma gangrenosum asociată cu OTULIN. Cercetătorii au menționat că un pacient, ale cărui leziuni dureroase ale pielii au fost rezistente ani de zile la tratament cu terapie antiinflamatoare nespecifică, a fost tratat cu succes prin blocarea TNF.
„Acest studiu contribuie la un număr tot mai mare de lucrări care evidențiază rolul critic al semnalizării ubiquitinice liniare reglate în mod riguros în sănătatea umană și subliniază valoarea studiului bolilor genetice rare pentru descoperirea mecanismelor fundamentale imunologice”, a spus Markle.
Swaminathan și Gil, studenții absolvenți care au condus lucrările experimentale, și Sagar Bhattad, din Departamentul de Pediatrie de la Aster CMI Hospital din Bengalaru, India, sunt coautori de egală valoare ai raportului din Nature Immunology.
