Terapia CAR T cu două ținte activează o reacție imună extinsă în cancerul cerebral

Terapia CAR T cu două ținte activează o reacție imună extinsă în cancerul cerebral

Terapia CAR T cu două ținte pentru glioblastomul recurent (GBM), administrată direct în lichidul cefalorahidian (LCR), declanșează o reacție imună extinsă, cu activarea celulelor ucigașe naturale (NK) asociată cu rezultate mai bune pentru pacienți și o supraviețuire generală mai lungă.

Conform unor cercetări noi de la Perelman School of Medicine și Abramson Cancer Center din cadrul Universității Pennsylvania, LCR-ul persoanelor care nu au răspuns la terapie a arătat o proporție mai mare de celule T regulatorii activate (Tregs) și niveluri ridicate de celule mieloide imunologice supresive.

Rezultatele unui studiu clinic de fază I pentru GBM recurent, publicat anul trecut în Nature, au arătat că terapia CAR T cu două ținte poate provoca reducerea tumorilor și poate prelungi supraviețuirea la unii pacienți, dar nu la toți, iar recidiva rămâne comună.

„Acum că putem observa la nivel celular cum terapia CAR T schimbă semnificativ compoziția sistemului imunitar al pacientului, putem începe să investigăm modalități de îmbunătățire a terapiei, astfel încât mai mulți pacienți să răspundă la tratament și răspunsul să dureze mai mult”, a spus Dana Silverbush.

Monitorizarea în timp real a răspunsului imun

Glioblastomul este cel mai comun cancer cerebral la adulți și este extrem de agresiv, având o medie de supraviețuire de 6-10 luni după recurență. Este una dintre cele mai dificile forme de cancer de tratat, parțial din cauza modului în care mediul tumorii ajută cancerul să evite apărările imune naturale ale organismului.

În acest studiu, cercetătorii au profitat de modul unic în care este administrat tratamentul pentru a monitoriza răspunsul imun la terapie. Celulele CAR T cu două ținte sunt infuzate prin injecție intracerebroventriculară (ICV), direct în LCR-ul care înconjoară creierul pacientului. Aceasta nu doar că permite terapiei să ocolească bariera hematoencefalică, dar oferă și cercetătorilor oportunitatea unică de a preleva LCR-ul pacientului în timp real.

„Multe dintre ceea ce știm despre terapia CAR T provine din tratamentele pentru cancerul de sânge, care se comportă foarte diferit față de tumorile solide, cum ar fi glioblastomul”, a afirmat Cécile Alanio. „Nu putem efectua intervenții chirurgicale frecvente pe creierul pacienților care primesc terapia CAR T pentru a monitoriza mediul imun al tumorii, dar ICV oferă o fereastră unică asupra cancerului unui pacient care nu ar fi disponibilă dacă tratamentul ar fi administrat în alt mod.”

O diferență cheie între respondenți și non-respondenți

Folosind secvențierea ARN-ului la nivel de celulă, cercetătorii au analizat LCR-ul pacienților înainte de infuzie și apoi la șapte și 21 de zile după infuzie. Cercetătorii au descoperit că terapia CAR T a remodelat mediul imun în toți pacienții, dar nu în același mod.

Pacienții ale căror tumori au răspuns la tratament au arătat activarea celulelor NK, un tip de celule imune care pot identifica rapid și distruge celulele bolnave. În contrast, pacienții ale căror tumori nu au răspuns au arătat o activitate crescută a Tregs și a celulelor mieloide imunologice supresive, celule care pot diminua răspunsul imun al organismului și ajuta tumorile să evite distrugerea.

Important este că expansiunea Tregs a fost strâns legată de rezultatele tratamentului. Pacienții cu niveluri mai ridicate ale acestor celule au prezentat o reducere mai mică a tumorilor, sugerând că un răspuns imun prea supresiv poate limita eficacitatea terapiei.

Construind spre terapii de generație următoare

Împreună, rezultatele oferă o imagine mai clară asupra motivului pentru care terapiile CAR T au avut succesuri mixte în glioblastom și cum oamenii de știință pot concepe generația următoare de tratamente.

„Când ne uităm înainte la cum putem face terapia CAR T cu două ținte și mai eficientă, aceste descoperiri ne îndrumă în câteva direcții promițătoare”, a adăugat Zev Binder. „Am putea pregăti sistemul imunitar al individului cu tratamente existente care pot epuiza Tregs și celulele mieloide imunologice supresive, sau chiar să ‘întărim’ celulele CAR T cu proteine care să oprească Tregs pe drumul lor spre distrugerea celulelor tumorale.”

Cercetătorii subliniază, de asemenea, că tehnica de „biopsie lichidă” de prelevare a LCR-ului prin ICV ar putea ghida deciziile privind utilizarea acestor terapii combinate pentru fiecare pacient în funcție de tumorile și mediul imun specific.

Universitatea Pennsylvania recrutează în prezent pacienți cu glioblastom recurent în două studii clinice de fază I pentru terapia CAR T cu două ținte.