Mediul tumoral influențează rezistența la medicamente în subtipurile de cancer pulmonar
O cercetare realizată de Universitatea din Barcelona a descoperit motivele pentru care cele două tipuri principale de cancer pulmonar – adenocarcinomul pulmonar și carcinomul cu celule scuamoase – răspund diferit la terapia anti-angiogenică, care constă în medicamente ce blochează formarea de noi vase de sânge necesare pentru creșterea tumorilor.
Rezultatele studiului, publicate în revista Cell Death & Disease, indică faptul că aceste diferențe depind în mare măsură de mediul înconjurător al tumorilor, în special de prezența unor celule benigne abundente, numite fibroblaste. Această descoperire deschide calea pentru dezvoltarea unor terapii mai personalizate, adaptate caracteristicilor specifice ale microambientului fiecărei tumori.
„Studiul dezvăluie că microambientul tumoral bogat în fibroblaste nu este doar un spectator, ci un jucător cheie care influențează progresia tumorii. Fibroblastele asociate tumorii pot influența rețeaua vasculară, disponibilitatea oxigenului și nutrienților și, potențial, și diseminarea metastatică și răspunsul imun”, explică Jordi Alcaraz, profesor la Facultatea de Medicină și Științe ale Sănătății a UB și cercetător la Institutul de Bioinginerie din Catalonia (IBEC), la Spitalul Clínic din Barcelona și în cadrul CIBERES.
Această cercetare internațională a avut-o ca prim autor pe Natalia Díaz Valdivia, cercetător la UB, și a inclus experți de la Institutul Catalan de Oncologie, Institutul de Cercetare Biomedicală Bellvitge (IDIBELL), Mayo Clinic (SUA), Francis Crick Institute (Regatul Unit) și Garvan Institute of Medical Research și Universitatea din New South Wales (Australia).
Imunoterapia, una dintre cele mai promițătoare terapii împotriva cancerului pulmonar – principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial – îmbunătățește capacitatea sistemului imunitar de a ataca celulele canceroase. Deși are un potențial mare, majoritatea pacienților nu răspund la imunoterapie, iar o strategie propusă pentru a-i crește eficiența este combinarea acesteia cu medicamente anti-angiogenice, care pot ajuta la normalizarea vaselor de sânge tumorale și la reducerea suprimării răspunsului imun al organismului.
Până acum, carcinomul cu celule scuamoase, al doilea cel mai comun tip de cancer pulmonar, a fost exclus din această strategie terapeutică combinată promițătoare, deoarece a arătat o rezistență istorică la terapiile anti-angiogenice, spre deosebire de adenocarcinomul pulmonar, care este cel mai comun subtip.
Pentru a analiza aceste diferențe, cercetătorii au studiat diferiți markeri legați de formarea vaselor de sânge și de privarea de oxigen în principalele tipuri de cancer pulmonar. Această analiză cuprinzătoare a permis identificarea modului în care fibroblastele tumorale influențează formarea de noi vase de sânge, un efect validat în probele prelevate de la pacienți și în modele animale.
Rezultatele arată că adenocarcinomul prezintă o angiogeneză mult mai activă și funcțională, cu niveluri mai mari de oxigen și o mortalitate celulară mai redusă, în timp ce carcinomul scuamos arată o formare mai slabă a vaselor de sânge în interiorul tumorii și un mediu mai acid și hipoxic. Conform cercetătorilor, această diferență depinde în mare măsură de fibroblaste, care oferă suport logistic esențial pentru dezvoltarea tumorii și rezistența la medicamente.
„Am observat că, în adenocarcinom, aceste fibroblaste promovează formarea vaselor de sânge printr-o sinergie între factorul de creștere endotelial vascular și TIMP-1, un nou factor proangiogenic”, afirmă cercetătorul.
„Pe de altă parte – continuă acesta – în carcinomul cu celule scuamoase, formarea vaselor de sânge este ineficientă din cauza modificărilor moleculare în fibroblastele asociate, rezultând din expunerea mai mare la tutun, ceea ce duce la tumori cu niveluri mai scăzute de oxigen, adică mai hipoxice.” Aceste rezultate au implicații biomedicale semnificative. În primul rând, ele ajută la explicarea motivului pentru care tratamentele antiangiogenice au fost istoric eficiente în adenocarcinomul pulmonar, dar nu și în carcinomul scuamos.
Pe de altă parte, angiogeneza crescută observată în adenocarcinom ar indica, conform cercetătorilor, o explicație simplă pentru motivul pentru care aceste tumori tind să metastazeze mai devreme decât carcinomul cu celule scuamoase, având în vedere că metastaza necesită ca celulele tumorale să acceseze rețeaua de vase de sânge pentru a se răspândi.
Aceste diferențe din microambientul tumoral întăresc ideea că subtipurile diferite de cancer pulmonar necesită strategii terapeutice distincte. „În special acum, când combinațiile de imunoterapie și medicamente anti-angiogenice joacă un rol central în oncologie”, adaugă Alcaraz.
În această privință, cercetătorii propun ca, în loc să se aplice abordări uniforme, atât angiogeneza, cât și microambientul tumoral să fie integrate ca criterii pentru stratificarea pacienților și selectarea tratamentelor.
Aceasta ar putea include utilizarea biomarkerilor precum TIMP-1 pentru a identifica tumorile care depind mai mult de căile moleculare care promovează formarea vaselor de sânge, precum și dezvoltarea unor combinații raționale între imunoterapie și terapii țintite către microambient. „De exemplu, rezultatele noastre sugerează că adenocarcinomul ar putea beneficia mai mult de tratamente care vizează căile proangiogenice specifice, cum ar fi SMAD3 sau TIMP-1, în timp ce în carcinomul cu celule scuamoase ar putea fi mai relevant să se vizeze hipoxia tumorală sau acidoza”, notează Alcaraz.
Cercetătorii subliniază, de asemenea, necesitatea de a dezvolta noi abordări terapeutice împotriva TIMP-1 în adenocarcinom, având în vedere că în prezent nu există un inhibitor specific disponibil.
În acest context, provocarea majoră actuală și viitoare este de a traduce aceste descoperiri promițătoare în practică clinică: „[Trebuie] să identificăm biomarkerii robusti, cum ar fi TIMP-1, să îi validăm prospectiv și să demonstrăm că modularea microambientului tumoral poate îmbunătăți într-adevăr răspunsul terapeutic al pacienților”, conchide profesorul de la UB.
