Ciclurile hormonale influențează absorbția medicamentelor neuroprotectoare de către creier
Cercetările recente sugerează că rezultatele medii ale studiilor clinice pot ascunde efecte reale, în special în cazul unor medicamente destinate protecției creierului.
Un studiu publicat în Genomic Psychiatry analizează acest fenomen în contextul medicamentului davunetide, cunoscut și sub numele de NAP, un fragment scurt al unei proteine produse de creier pentru a-și proteja structura. De-a lungul anilor, davunetide a fost asociat cu speranțe mari în tratarea tauopatiilor, inclusiv boala Alzheimer, care implică o proteină numită tau. Acest medicament are rolul de a stabiliza microtubulii din celulele nervoase, prin care circulă diverse substanțe. Totuși, în cadrul celui mai mare studiu efectuat pe pacienți cu o afecțiune gravă, numită paralizie supranucleară progresivă, rezultatul a fost dezamăgitor.
Însă, autorii studiului au observat că, atunci când datele erau analizate în funcție de sex, femeile păreau să răspundă la tratament, spre deosebire de bărbați. Această observație a condus la o investigație mai profundă. Folosind un sistem de imagistică în timp real, cercetătorii au urmărit cum se mișcă davunetide în organismul șoarecilor. Aceștia au fotografiat cinci animale simultan, la intervale de două ore și jumătate. Un detaliu important a fost că șoarecii femele erau în ciclul estral, echivalentul menstrual la rozătoare.
În perioada proestrus și estrus, când nivelul de estrogen era ridicat, șoarecii femele au absorbit semnificativ mai mult medicament în regiunea capului comparativ cu masculii. Cea mai mare diferență a fost observată în proestrus, cu un p-value de 0.00029, iar raportul cap-corp a avut un p-value de 0.000004. Pe măsură ce ciclul avansa spre metestrus, când estrogenul scădea, diferențele au început să dispară. Astfel, hormonul a avut un impact direct asupra absorbției medicamentului.
Într-un grup mixt mai mare, format din cinci masculi și cinci femele, imaginile au arătat că femelele aveau în continuare o absorbție mai mare a medicamentului în cap, cu un p-value de 0.000009, iar raportul cap-corp indica o poveste diferită. Ceea ce ajunge la creier nu este același lucru cu ceea ce circulă în organism.
Deși șoarecii nu sunt oameni, cercetătorii au analizat și un set de date umane dintr-un studiu anterior cu davunetide administrat intranazal, care a inclus doi bărbați și șase femei. Deși numărul este mic, tendințele au fost similare. Femeile tindeau să aibă concentrații mai mari de medicament, cu cel mai mare vârf feminin de peste două ori mai mare decât cel mai mare vârf masculin. În contrast, bărbații păstrau medicamentul mai mult timp, iar diferența a fost semnificativă statistic, cu un p-value de 0.0057.
„Aceste diferențe specifice sexului reflectă probabil o combinație de reglementare hormonală, distribuție tisulară, fiziologie nazală și funcția barierei hematoencefalice”, au notat autorii, subliniind complexitatea interacțiunii dintre factori. Medicamentul traversează vasele delicate ale nasului și ajunge în circulație, iar acest proces depinde de tonusul vaselor de sânge, influențat de estrogen.
Un aspect remarcabil al studiului a fost observarea că șoarecii masculi vârstnici mureau în timpul experimentului. Această vulnerabilitate crescută a fost menționată direct de autori, ceea ce scoate în evidență asimetria care face ca diferențele de sex să devină fizice. Ceea ce este diferit în aceste corpuri este suficient de semnificativ pentru a conta în cadrul studiului.
Conexiunile mecanice identificate de autori sugerează că estrogenul influențează integritatea barierei hematoencefalice, în timp ce microtubulii țintiți de davunetide contribuie la construirea acestei bariere. De asemenea, proteina din spatele davunetide, ADNP, este reglată de ciclul estral și, la rândul său, ajută la reglarea hormonilor sexuali. Aceasta nu este o asociere liberă, ci o rețea în care sexul, hormonul și medicamentul sunt interconectate, iar studiul se dovedește prudent în raportarea descoperirilor și interpretărilor.
Limitările studiului sunt semnificative, iar autorii le recunosc. Davunetide rămâne un medicament în investigare. Experimentele pe șoareci au comparat adesea două sau trei femele cu un singur mascul, iar cohorta umană a fost mică. Staging-ul estral a depins de evaluări vizuale. Autorii recunosc aceste aspecte, iar această prudență le conferă credibilitate argumentelor. Nu pretind un tratament de cură, ci susțin că variabila pe care toată lumea a mediat a purtat informații esențiale.
Dacă au dreptate, implicațiile depășesc acest medicament. Boala Alzheimer, principala tauopatie, afectează femeile de aproximativ două ori mai des decât bărbații. Un domeniu care proiectează studii clinice și doze fără a lua în considerare sexul și starea hormonală poate continua să producă medii plate care ascund efecte reale și să pună deoparte medicamente care funcționează pentru unii, dar nu pentru toți simultan. „Optimizing neuroprotective strategies will require purposeful accounting for biological sex as a core variable”, conchid autorii, subliniind necesitatea de a integra variabilele biologice în cercetarea clinică.
