Un studiu recent arată modul în care celulele de cancer de prostată ocolesc tratamentele
Celulele canceroase sunt extrem de adaptabile în fața stresului.
Când tratamentele le afectează, acestea găsesc adesea noi modalități de a supraviețui, alimentând astfel rezistența la medicamente și progresia bolii.
O echipă de cercetători de la MUSC Hollings Cancer Center, condusă de Noel Warfel, a descoperit una dintre aceste căi de evadare. Studiul lor, publicat în Cancer Letters, a dezvăluit un mecanism anterior necunoscut care ajută celulele canceroase de prostată să evite tratamentele și sugerează o strategie potențială pentru a depăși această rezistență.
Cercetarea se concentrează pe PIM1, o proteină care stimulează creșterea, supraviețuirea și rezistența celulelor canceroase de prostată la tratament. Deși oamenii de știință au dedicat ani de zile dezvoltării unor medicamente care să vizeze PIM1, aceste terapii au avut un succes limitat la pacienții cu tumori solide.
„Știm că PIM1 este important pentru progresia cancerului de prostată și rezistența la terapie, dar inhibitorii existenți nu au funcționat bine în clinică. Acest studiu ne oferă prima reală perspectivă asupra motivului pentru care se întâmplă acest lucru și sugerează o nouă modalitate de a viza proteina mai eficient”, a declarat Warfel.
Când blocarea unei proteine nu este suficientă
Majoritatea medicamentelor anticanceroase concepute pentru a viza PIM1 acționează prin inhibarea activității sale kinase – funcția de semnalizare chimică care contribuie la creșterea tumorii. Totuși, echipa lui Warfel a descoperit anterior că PIM1 are o altă latură a biologiei sale: chiar și atunci când activitatea sa de semnalizare este blocată, proteina poate continua să promoveze supraviețuirea celulelor canceroase.
În noul studiu, cercetătorii au constatat că inhibitorii tradiționali ai PIM1 creează o sabie cu două tăișuri. Deși medicamentele reușesc să oprească activitatea de semnalizare a PIM1, ele determină de asemenea acumularea unei cantități mai mari de proteină PIM1 în celulele canceroase. Astfel, terapiile lasă în urmă un rezervor în creștere de PIM1 care poate continua să promoveze supraviețuirea celulelor canceroase prin mecanisme care nu sunt legate de activitatea de semnalizare.
„Blocăm un efect de supraviețuire, dar în același timp creștem o altă față a problemei”, a afirmat Warfel. „Doar prin simpla sa prezență în celulă, PIM1 poate promova rezistența.”
Această constatare a ridicat o întrebare crucială: dacă PIM1 nu mai semnalizează, cum continuă să ajute celulele canceroase să supraviețuiască?
Un partener surprinzător
Pentru a răspunde la această întrebare, cercetătorii au analizat proteinele care interacționează cu PIM1.
Ei au identificat un nou partener de legare: HMGB1, o proteină multifuncțională care se află de obicei în nucleul celulei, unde coordonează răspunsurile la daunele ADN-ului. Totuși, atunci când există un exces de PIM1, aceasta se leagă de HMGB1 și îl prinde în citoplasma celulei. Acolo, HMGB1 activează un proces celular de reciclare cunoscut sub numele de autofagie.
Prin autofagie, celulele canceroase pot elimina mitocondriile deteriorate. Acest lucru este important deoarece mitocondriile afectate produc molecule instabile care se pot acumula în timpul tratamentului și pot distruge celulele canceroase. Prin eliminarea mitocondriilor deteriorate, parteneriatul PIM1-HMGB1 ajută efectiv tumorile să supraviețuiască tratamentelor care altfel ar fi fost eficiente.
„Când HMGB1 se află în citoplasmă, activează autofagia și ajută celula să scape de mitocondriile deteriorate”, a explicat Warfel. „Aceasta reduce stresul oxidativ și permite celulelor canceroase să supraviețuiască provocărilor care altfel le-ar putea distruge.”
Degradarea țintei
Descoperirile indică, de asemenea, o posibilă soluție.
În loc să inhibe pur și simplu PIM1, echipa lui Warfel a dezvoltat anterior un chimera țintită pentru proteoliză, sau PROTAC, conceput pentru a distruge complet proteina. Compusul lor experimental, cunoscut sub numele de PIMTAC, elimină proteinele PIM din celulele canceroase în loc să blocheze doar activitatea lor.
În studii de laborator și modele pe șoareci, PIMTAC s-a dovedit mai eficient decât inhibitorii convenționali ai PIM. Tratamentul a crescut stresul oxidativ în interiorul celulelor canceroase și a dus la o moarte celulară mai mare. Practic, eliminarea PIM1 a împiedicat celulele canceroase să activeze noua cale de supraviețuire mediată de HMGB1.
„Degradorul nostru elimină ambele fețe ale problemei”, a spus Warfel. „Oprește semnalizarea PIM, dar de asemenea, elimină aceste efecte de supraviețuire independente de kinază. De aceea credem că are potențialul de a fi mai eficient.”
Aceste descoperiri se adaugă la dovezile în creștere că multe proteine care conduc cancerul au funcții importante dincolo de activitățile pe care oamenii de știință le vizează tradițional cu medicamente. Pur și simplu oprirea activității de semnalizare a unei proteine poate să nu fie suficientă dacă proteina continuă să influențeze comportamentul celulelor canceroase prin alte mecanisme. Deoarece proteinele PIM sunt active în multiple tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, plămân și sânge, implicațiile ar putea extinde mult dincolo de cancerul de prostată.
„Partea interesantă este că apreciem din ce în ce mai mult aceste funcții independente de kinază ale proteinelor”, a afirmat Warfel. „Multe medicamente sunt concepute pur și simplu pentru a bloca activitatea, dar în unele cazuri, poate fi mai valoros să eliminăm complet proteina.”
Lucrările rămân în stadiul preclinic. Înainte ca abordarea să poată avansa la studiile clinice, cercetătorii trebuie să îmbunătățească modul în care molecula mare PROTAC este livrată în întregul corp și să dezvolte strategii pentru a o viza mai precis către tumori.
Cu toate acestea, Warfel este de părere că descoperirile subliniază importanța continuării cercetărilor asupra unor ținte de cancer care au fost bine studiate. Pentru pacienții cu cancer de prostată avansat, rezistența la tratament rămâne una dintre cele mai mari provocări în îngrijire. Prin descoperirea modului în care celulele canceroase evită terapia, cercetătorii speră să dezvolte strategii îmbunătățite pentru a face tratamentele existente să funcționeze mai mult și mai eficient.
„Căutăm mereu noi modalități de a ataca cancerul”, a spus el. „Chiar și pentru țintele pe care le-am studiat timp de ani, descoperim o nouă biologie care ar putea face o diferență reală în eficiența tratamentelor în viitor.”
