O nouă terapie genică arată promisiuni în tratamentul cardiomiopatiei asociate cu ataxia Friedreich
O nouă terapie genică s-a dovedit a fi sigură pentru pacienții diagnosticați cu cardiomiopatie în ataxia Friedreich, o boală cardiacă progresivă și fatală, conform unui studiu clinic de fază 1 realizat de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine.
Tratamentul ar putea, de asemenea, să reducă daunele cardiace, deși sunt necesare investigații suplimentare.
Rezultatele, publicate pe 17 iunie în JAMA Cardiology, au indicat că o infuzie intravenoasă a unei gene frataxin (FXN) sănătoase a fost în general bine tolerată și a arătat semne timpurii de eficacitate. Acestea includ o scădere a grosimii peretelui cardiac—grosimea mărită fiind un semn al cardiomiopatiei—și niveluri reduse de troponină I, un marker al daunei cardiace.
„Aceasta este o boală fatală, dar aceasta este o terapie potențială, iar obiectivul nostru este aprobarea de către FDA”, a declarat Dr. Ronald G. Crystal, autorul principal al studiului, profesor și șef al Departamentului de Medicină Genetică la Weill Cornell Medicine.
Ataxia Friedreich este cauzată de variante ale genei FXN, ceea ce duce la niveluri scăzute ale proteinei FXN, esențială pentru producția de energie în celule. „Cele două organe care consumă cel mai mult energie în corp sunt creierul și inima, astfel că boala este în principal una a creierului și a inimii”, a spus Dr. Crystal.
Este o tulburare autosomal recesivă ereditară, ceea ce înseamnă că o persoană trebuie să moștenească o copie defectuoasă a genei FXN de la ambii părinți. Aproape una din 50.000 de persoane din Statele Unite este diagnosticată cu această boală, conform unor raportări.
Simptomele sistemului nervos încep de obicei în copilărie și includ probleme de echilibru, mers și vorbire. Deși boala neurologică este devastatoare pentru menținerea calității vieții, majoritatea persoanelor cu ataxie Friedreich dezvoltă boli cardiace, care sunt cauza decesului în până la 65% dintre pacienți, conform estimărilor raportate. Nivelurile scăzute de proteină FXN în inimă înseamnă că celulele cardiace nu au energia necesară pentru a bate normal. Celulele musculare cresc, iar pereții inimii se îngroașă, o afecțiune cunoscută sub numele de cardiomiopatie hipertrofică, care poate provoca bătăi neregulate periculoase și insuficiență cardiacă.
Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat un singur alt medicament, Skyclarys (omaveloxolone), pentru a trata ataxia Friedreich. Acesta încetinește progresia simptomelor neurologice, dar nu abordează cauza genetică directă a bolii.
În baza unor cercetări preclinice promițătoare, Dr. Crystal și colegii săi au studiat siguranța și eficacitatea terapiei genice FXN în 17 pacienți cu cardiomiopatie în ataxia Friedreich.
„Am pus gena FXN sănătoasă într-un virus, numit virus asociat la adeno, care este administrat intravenos și care tinde să călătorească spre inimă”, a adăugat Dr. Crystal.
Cercetătorii au adunat date din două studii independente: nouă pacienți au fost dintr-un studiu Weill Cornell Medicine, finanțat de National Heart Lung Blood Institute, iar opt au fost tratați într-un studiu realizat de Lexeo Therapeutics, o companie de medicină genetică aflată în stadiu clinic, fondată de Dr. Crystal. Weill Cornell Medicine Enterprise Innovation, care are ca scop accelerarea traducerii descoperirilor științifice în impactul asupra pacienților, a jucat un rol crucial în lansarea Lexeo în 2020 și ulterior i-a licențiat tehnologia suplimentară pentru a sprijini studiul clinic.
În ambele studii, pacienții au primit o infuzie de o oră cu terapia genică și au fost evaluați între șase și 36 de luni. Trei doze diferite au fost testate în rândul a trei grupuri de pacienți.
În general, medicamentul a fost considerat sigur, provocând patru evenimente adverse grave, toate rezolvate. Trei dintre acestea au fost posibil legate de prednisone, un medicament imunodepresor pe care pacienții l-au luat pentru ca organismul să nu atace terapia genică.
În studiul Lexeo, cercetătorii au prelevat biopsii ale inimii înainte de terapie și la trei luni după terapie și au constatat că nivelurile de proteină frataxin au crescut în țesutul cardiac în toate cele opt cazuri. De asemenea, cercetătorii au observat o scădere a indexului de masă ventriculară stângă, care este o măsură prin RMN a grosimii peretelui cardiac, demonstrând că tratamentul a fost terapeutic pentru cardiomiopatie.
Nivelurile de troponină I, o proteină structurală a inimii care este eliberată în circulație atunci când inima este afectată, au scăzut de asemenea. Nivelurile de troponină I sunt de obicei ridicate la pacienții cu cardiomiopatie în ataxia Friedreich.
Folosind Scala de Evaluare a Ataxiei Friedreich Modificată (mFARS), care evaluează echilibrul, coordonarea, vorbirea și funcția membrelor la pacienți, cercetătorii au descoperit că unele componente neurologice ale bolii s-au stabilizat. „Dar nu suntem siguri dacă aceasta a fost legată de terapia genică care a ajuns la mușchii scheletici sau la creier”, a spus Dr. Crystal. „Aceasta rămâne de văzut.”
Deoarece majoritatea pacienților evaluați în acest studiu aveau cardiomiopatie în stadiu incipient, cercetătorii speră, de asemenea, să studieze terapia genică la persoanele care au o gamă mai largă de severitate a bolii cardiace.
