Celulele cerebrale în dezvoltare repară constant daune severe ale ADN-ului în migrație
Celulele nervoase nou-născute trebuie să străbată spații înguste și aglomerate prin țesut dens, depășind alte celule și fibre, pentru a ajunge în zonele unde formează circuite neuronale în cortexul cerebral.
Un studiu recent publicat în revista Nature de către cercetătorii de la Institutul pentru Științe Integrate ale Celulelor și Materialelor de la Universitatea Kyoto, împreună cu colaboratorii lor, a constatat că această migrație cauzează daune extinse ale ADN-ului în neuroni, ducând la apariția rupturilor de dublu fir, unde ambele fire ale helixului dublu sunt complet tăiate. Aceasta este cea mai gravă formă de daune ADN, capabilă să provoace mutații și moarte celulară, dar echipa a descoperit surprinzător că este o caracteristică normală și de rutină a formării cortexului cerebral, iar un creier sănătos o repară rapid înainte ca daunele să se producă.
„Creierul în dezvoltare pare să fi evoluat pentru a tolera și a repara eficient daunele neuronale”, afirmă profesorul Mineko Kengaku, de la WPI-iCeMS, care a condus studiul. „Dar înțelegerea limitelor acestei toleranțe și a ceea ce se întâmplă atunci când repararea este incompletă ne apropie de înțelegerea unei game de afecțiuni neurologice.”
Echipa a replicat migrația prin ghidarea neuronilor prin microcanale concepute pentru a imita spațiile înguste din țesutul cerebral în dezvoltare. Markerii fluorescenți au arătat formarea rupturilor de dublu fir de ADN în timp ce celulele treceau prin canale, apoi dispariția acestora după ce ajungeau pe partea cealaltă. Cele mai multe erau reparate în decurs de 24 de ore, fără efecte de durată asupra funcției.
Cercetătorii au identificat rupturile de ADN ca fiind cauzate de Topoisomerase IIβ, o enzimă care face în mod normal tăieturi controlate în ADN pentru a elibera tensiunea torsională a activității celulare zilnice. Este similar cu tăierea unui cablu răsucit pentru a-l descurca și apoi îmbinarea acestuia la loc. Sub stres mecanic, enzima se blochează în mijlocul procesului, lăsând capetele de ADN rupte. O cale de reparare – cunoscută sub numele de legare non-homologă a capetelor – reunește aceste capete rupte.
Aceasta diferă semnificativ de ceea ce se întâmplă în unele celule canceroase care migrează prin aceleași microcanale, unde daunele ADN apar mai aleatoriu, afectând funcția celulară sau chiar provocând moartea celulelor. În neuroni, aceste daune apar în principal în regiuni necritice ale genomului, mai degrabă decât în gene active, astfel încât funcția generală este păstrată.
Pentru a testa ce se întâmplă dacă această reparare eșuează, echipa a proiectat șoareci în care neuronii noi din cerebel au avut o lipsă a Ligazei 4, o enzimă cheie de reparare. Animalele s-au dezvoltat normal, dar au arătat treptat dificultăți ușoare, progresive de echilibru, începând din adolescența timpurie – simptome asemănătoare cu sindroamele de instabilitate genomică umană care afectează cerebelul.
Aceste descoperiri ridică întrebări noi cu privire la modul în care aceste rupturi timpurii contribuie la individualitatea neuronală și la afecțiunile neurodezvoltării și neurodegenerării.
Schimbă modul în care gândim despre genomul neuronal. Toți neuronii provin din același ADN, dar daunele și repararea ADN-ului pot introduce mici diferențe genetice între neuronii individuali în urma unei călătorii mecanice scurte. O parte din această istorie poate fi scrisă chiar în genom.
