Un studiu de la WashU descoperă o țintă comună pentru un nou vaccin împotriva diareei
Bacteriile enterotoxigenice E. coli și Shigella provoacă anual sute de milioane de infecții și sunt printre principalele cauze ale deceselor prin diaree, mai ales în rândul copiilor.
Dezvoltarea vaccinurilor a fost în mare parte nereușită, în parte din cauza variației țintelor obișnuite între diferitele tulpini.
Un nou studiu realizat de Universitatea Washington din St. Louis subliniază o caracteristică biologică comună a acestor patogeni intestinali, ceea ce ar putea conduce la un vaccin capabil să protejeze împotriva ambelor tipuri de bacterii.
O echipă de cercetători de la WashU Medicine, împreună cu colaboratori de la Universitatea din Missouri și Centrul Internațional pentru Cercetarea Bolilor Diareei din Bangladesh, a descoperit că enterotoxigenicul E. coli (principala cauză a diareei la călători), Shigella și alți patogeni cauzatori de diaree depind de trei enzime înrudite pentru a trece prin stratul protector de mucus al intestinului și a provoca infecții.
Pe baza unor mostre de la pacienți infectați și voluntari expuși la aceste bacterii, echipa a demonstrat că anticorpii care vizează o regiune comună a acestor enzime pot neutraliza toate cele trei biomolecule și pot bloca bacteriile de la pătrunderea în bariera de mucus a intestinelor.
Rezultatele, care au fost publicate pe 15 iunie în PNAS, sugerează potențialul unui vaccin combinat unic împotriva acestor cauze majore de diaree severă.
„Pentru ceva atât de comun și atât de mortal pentru copiii mici, este surprinzător că încă nu avem un vaccin pentru niciunul dintre acești patogeni”, a declarat James M. Fleckenstein, MD, profesor de medicină în Divizia de Boli Infecțioase la WashU Medicine și coautor senior al studiului. „Ce este interesant aici este că am găsit un fel de talon de Achile sau punct slab pe care îl împărtășesc și pe care am putea să-l vizăm pentru a proteja împotriva ambelor.”
Patogenii intestinali trebuie să treacă mai întâi printr-un strat gros de mucus care acoperă intestinul, menținând chiar și bacteriile sănătoase din organism la distanță. Pătrunderea prin această barieră este o etapă critică în infecție, iar Fleckenstein a subliniat că bacteriile dăunătoare ar putea fi oprite fără a perturba microorganismele benefice. Enterotoxigenicul E. coli (ETEC) și Shigella utilizează enzime înrudite care descompun principala proteină din mucusul intestinal pentru a depăși această barieră.
Laboratorul lui Fleckenstein a identificat mai întâi o astfel de enzimă în E. coli cauzatoare de diaree, numită EatA, care, după cum sugerează numele, devorează componenta structurală principală a mucusului. Echipa a arătat acum că două enzime înrudite – SepA și Pic, produse de Shigella și unele alte bacterii cauzatoare de diaree – îndeplinesc aceeași funcție de descompunere a mucusului.
Colaborând cu coautorul Ali Ellebedy, PhD, profesor Leo Loeb în Departamentul de Patologie și Imunologie de la WashU Medicine, Fleckenstein și colaboratorii au izolat anticorpi din pacienți din Bangladesh, care au fost infectați natural cu ETEC, și din voluntari infectați intenționat în studii controlate. S-a constatat că anticorpii care blochează EatA neutralizează și SepA, și Pic. Anticorpii sunt proteine pe care sistemul imunitar le produce pentru a recunoaște o țintă specifică și a se atașa de aceasta pentru a o distruge.
Biologii structurali de la Universitatea din Missouri, inclusiv primul autor David P. Buckley, PhD, asociat postdoctoral, au folosit microscopie crioelectronică pentru a identifica exact locul unde cei mai eficienți anticorpi s-au atașat de enzime. Această zonă s-a dovedit a fi o regiune comună pentru toate cele trei enzime, explicând cum un singur anticorp poate dezactiva mecanismul de degradare a mucusului al mai multor patogeni. Aceasta oferă designerilor de vaccinuri o țintă precisă pentru a genera un vaccin care să determine sistemul imunitar să producă astfel de anticorpi, pregătindu-se în caz de infecție.
Studiul stabilește EatA ca un candidat viabil pentru vaccinuri, capabil să ofere protecție împotriva mai multor patogeni. „Prin identificarea regiunilor cheie ale EatA care sunt vizate de anticorpii neutralizanți capabili să inhibe funcția sa enzimatică, am stabilit o bază pentru un design rațional al vaccinului – un avans major în dezvoltarea unor terapii eficiente care au potențialul de a salva multe vieți”, a declarat Zachary Berndsen, PhD, profesor asistent de biochimie la Universitatea din Missouri și coautor senior al studiului.
Proiectul se bazează pe studii anterioare realizate pe copii din Dhaka, Bangladesh, care arată că aceia care dezvoltă în mod natural anticorpi împotriva EatA tind să fie protejați împotriva bolii, în timp ce copiii care nu au acești anticorpi sunt mai predispuși să se îmbolnăvească.
Necesitatea vaccinurilor pentru a proteja împotriva acestor infecții nu se limitează la țările în dezvoltare. Enterotoxigenicul E. coli a provocat focare mari de infecții alimentare în Statele Unite, iar din cauza dificultății de a-l distinge de E. coli inofensiv în majoritatea laboratoarelor clinice, cazurile rămân adesea neobservate. De asemenea, dependența de antibiotice pentru tratarea acestor infecții contribuie la rezistența la antibiotice, care nu respectă granițe, a subliniat Fleckenstein.
Echipa lucrează acum pentru a avansa spre dezvoltarea vaccinului. „Aceste bacterii au evoluat împreună cu noi și au devenit foarte bune în a depăși apărările noastre”, a spus Fleckenstein. „Dacă putem bloca această primă etapă, avem șansa de a opri aceste infecții înainte de a se instala.”
