O proteină esențială în Alzheimer oferă protecție neuronilor împotriva daunelor nucleare
Cercetătorii de la Institutul de Cercetare a Creierului al Universității Niigata au descoperit o nouă funcție a proteinei precursor al amiloidului (APP), o moleculă studiată pe scară largă ca precursor al amiloid-β (Aβ) în boala Alzheimer (AD).
Studiul a demonstrat că APP protejează activ neuronii prin expulzarea materialului nuclear deteriorat printr-un proces numit exocitoză lizozomală, oferind o nouă perspectivă asupra AD.
APP este cunoscută în principal ca proteina din care se generează peptidele Aβ prin cleavare enzimatică; acumularea Aβ în creier este un semn caracteristic al AD. Totuși, funcțiile fiziologice ale APP complete înainte de cleavare au rămas slab înțelese. Este bine cunoscut că îmbătrânirea, stresul oxidativ și daunele ADN-ului pot compromite integritatea nucleului celular, provocând scurgeri de conținut nuclear – inclusiv fragmente de ADN, cromatină și proteine histone – în citoplasmă. Acest „deșeu nuclear” poate declanșa răspunsuri inflamatorii puternice și moarte celulară, dar mecanismele prin care neuronii se debarasează de acest material au fost în mare parte necunoscute.
Echipa de cercetare a utilizat un set cuprinzător de modele experimentale, inclusiv celule cultivate, neuroni derivați din iPSC umane, creiere de șoareci și țesut cerebral uman AD post-mortem, pentru a investiga rolul APP în apărarea împotriva daunelor nucleare.
Atunci când apar daune nucleare, APP de tip sălbatic se co-localizează cu materialul derivat din nucleu în apropierea moleculelor asociate cu lizozomii și facilitează expulzarea acestui deșeu din celulă.
Dr. Godfried Dougnon explică faptul că această curățare depinde de exocitoza lizozomală, care este fuzionarea lizozomilor cu membrana celulară pentru a elibera conținutul lor în extracelular.
În mod critic, celulele cu expresie redusă a APP sau cele care poartă mutații APP asociate cu AD familial nu au reușit să elimine eficient deșeurile nucleare, acumulând în schimb acest material intracelular. Această acumulare a fost însoțită de o expresie crescută a markerilor inflamatori și a indicatorilor de moarte celulară. Inhibarea funcției lizozomale sau a moleculelor asociate exocitozei a anulat efectele citoprotectoare ale APP de tip sălbatic.
În experimentele efectuate pe creierul șoarecilor, reducerea APP a făcut neuronii mai vulnerabili la daunele nucleare, în timp ce restabilirea APP de tip sălbatic a redus markerii de daune ADN. Este important de menționat că APP mutant asociat cu AD familial nu a reușit să reproducă această protecție. În țesutul cerebral uman AD post-mortem, cercetătorii au observat acumularea de material derivat din nucleu în neuroni, morfologie nucleară anormală și niveluri reduse de APP per neuron – constatări consistente cu o pierdere a curățării deșeurilor nucleare dependente de APP în boală.
„Aceste descoperiri ne invită să reconsiderăm complet rolul APP”, afirmă autorul senior, Dr. Hideaki Matsui. El explică: „Mai degrabă decât să fie doar o sursă de peptide Aβ dăunătoare, APP pare să fie un gardian celular care îndepărtează deșeurile nucleare în condiții de stres nuclear. Când această funcție este pierdută – prin scăderea nivelurilor APP sau prin mutații asociate cu boala – acumularea rezultată de deșeuri nucleare ar putea conduce la neuroinflamația și neurodegenerarea observate în AD.”
Descoperirile echipei adaugă o nouă dimensiune biologiei AD, poziționând daunele nucleare și disfuncția lizozomală ca posibili contribuitori upstream la patologia bolii. Cercetările viitoare vor examina modul în care funcția de curățare a deșeurilor nucleare a APP se leagă de acumularea Aβ și în ce stadiu al îmbătrânirii și neurodegenerării acest mecanism eșuează.
