O nouă hartă spațială evidențiază vulnerabilitățile în tratamentul cancerului de vezică urinară
Cercetătorii de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas au creat o hartă spațială a cancerului de vezică urinară invaziv muscular, dezvăluind modul în care stările celulelor tumorale, mediile imune și vulnerabilitățile terapeutice sunt organizate în interiorul tumorilor.
Studiul, publicat în Cancer Discovery, oferă un nou cadru pentru a înțelege de ce pacienții cu cancer de vezică urinară pot răspunde diferit la tratament.
Cercetarea a fost condusă de Linghua Wang, M.D., Ph.D., profesor de Medicină Genomică, director executiv și șef al Centrului pentru Inteligența Limbajului Celular, membru asociat al Institutului James P. Allison™, și co-lider al domeniului în cadrul Institutului pentru Știința Datelor în Oncologie; împreună cu Jianjun Gao, M.D., Ph.D., profesor de Oncologie Medicală Genitourinară, și co-autori principali Kai Yu, Ph.D., cercetător postdoctoral în laboratorul Wang și Jianfeng Chen, M.D., Ph.D., instructor de Oncologie Medicală Genitourinară.
Clasificarea tradițională a subtipurilor moleculare împarte adesea cancerele de vezică urinară în luminale sau bazale, dar analizele noastre spațiale arată că această viziune binară este incompletă. În cadrul tumorilor unui singur pacient, programele celulare luminale și bazale pot coexista în modele spațiale foarte organizate, iar aceste modele sunt strâns legate de activitatea imunității, vulnerabilitățile specifice liniei și modul în care diferitele regiuni ale tumorii pot răspunde la tratament.
Studiul a relevat că cancerul de vezică urinară invaziv muscular este o boală clinic heterogenă, iar biomarkerii actuali nu explică pe deplin de ce pacienții răspund diferit la tratament. Pentru a aborda această problemă, cercetătorii au integrat transcriptomica spațială din 22 de tumori înainte de tratament, cu secvențierea exomului întreg și secvențierea RNA în masă. De asemenea, au folosit secvențierea RNA la nivel de celulă unică și transcriptomica spațială la nivel de celulă unică din alte tumori pentru a valida constatările la o rezoluție mai înaltă.
Harta spațială a arătat că celulele canceroase pot trece treptat de la un tip celular (luminal) la altul (bazal) pe un ax de diferențiere continuu în cadrul tumorilor individuale. Celulele tumorale de tip luminal erau mai frecvent localizate în miezul tumorii și erau îmbogățite în FGFR3 și NECTIN4, doi markeri terapeutici relevanți clinic.
În contrast, celulele tumorale de tip bazal erau întâlnite mai frecvent în apropierea marginilor invazive ale tumorii, unde prezentau o semnalizare EGFR mai mare, programe de tranziție epitelial-mesenchimală, instabilitate cromozomială și infiltrare imună, toate semne ale agresivității celulelor tumorale.
Aceste constatări sugerează că cancerul de vezică urinară nu este definit doar de un subtip molecular dominant în întreaga tumoră, ci conține mai multe stări de celule tumorale care ocupă diferite regiuni fizice și interacționează cu medii imune distincte.
„Un mesaj important din această lucrare este că tratamentele eficiente ar putea necesita luarea în considerare a componentelor luminale și bazale în cadrul aceleași tumori, precum și a organizării lor spațiale”, a declarat Gao. „În loc să tratăm cancerul de vezică urinară ca pe o unitate uniformă, informațiile spațiale ar putea ajuta la ghidarea combinațiilor raționale sau a secvențelor de terapii care vizează regiunile tumorale distincte și stările celulare.”
Studiul a identificat vulnerabilități terapeutice specifice liniei. De exemplu, regiunile tumorale luminale au arătat o expresie ridicată a NECTIN4, susținând NECTIN4 ca o țintă terapeutică relevantă în tumorile sau regiunile tumorale îmbogățite cu caracteristici luminale. Regiunile de tip bazal, pe de altă parte, erau asociate cu un micro-mediu bogat în celule imune și o sensibilitate mai mare la chimioterapie.
Testările suplimentare în modele preclinice au susținut acest lucru, deoarece supraexprimarea NECTIN4 a crescut sensibilitatea la enfortumab vedotin – un conjugat anticorp-medicament țintit NECTIN4 – în vitro și a determinat celulele tumorale să se deplaseze către o stare mai luminală. Chimioterapia și enfortumab vedotin păreau să acționeze diferit, sugerând că informațiile spațiale ar putea ajuta la informarea modului în care terapiile sunt combinate sau secvențiate pentru a aborda compartimentele tumorale distincte.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că FGFR3 și EGFR marcau extreme opuse ale spectrului luminal-bazal, ceea ce poate ajuta la identificarea agresivității tumorii pe baza poziției celulelor tumorale în acel spectru. FGFR3 a fost legat de stările luminale, în timp ce EGFR a fost îmbogățit în stările tumorale bazale și mai plastice. Aceste modele au fost validate în peste 3.000 de tumori din cohorte independente de cancer de vezică urinară.
Studiul susține dezvoltarea biomarkerilor informați spațial care ar putea ajuta cercetătorii și clinicienii să înțeleagă mai bine care terapii sunt cele mai susceptibile să afecteze regiuni specifice ale tumorii și stările celulare tumorale. De exemplu, abordările viitoare ar putea evalua terapiile direcționate către NECTIN4 pentru nuclee tumorale luminale „reci” din punct de vedere imun, în timp ce utilizarea chimioterapiei sau a tratamentelor bazate pe imunoterapie ar putea fi o strategie mai bună pentru a viza marginile bazale inflamate.
Studii viitoare vor trebui să valideze aceste constatări în cohorte clinice prospective mai mari, inclusiv mostre post-tratament, pentru a determina cum terapia remodela arhitectura tumorii în timp.
