Cercetătorii au creat un model inovator pentru studierea melanomelor agresive
Cercetătorii au dezvoltat un model celular puternic pentru a studia tumori rare care sunt rezistente la imunoterapie.
Acest instrument ar putea schimba modul în care sunt dezvoltate terapiile pentru melanomele agresive care, în prezent, nu au aproape deloc opțiuni de tratament eficiente.
O echipă de cercetători de la Universitatea din Turku, Finlanda, a realizat un model de laborator fiabil pentru a studia melanomele deficitare în BAP1, un tip rar de melanom care evadează sistemul imunitar după metastazare și este universal rezistent la imunoterapiile de ultimă generație.
Melanomul metastatic deficient în BAP1 este cea mai frecventă malignitate intraoculară la adulți, dar rămâne rar și extrem de dificil de tratat odată ce s-a răspândit. Când boala ajunge la ficat, așa cum se întâmplă la aproximativ jumătate dintre pacienți, supraviețuirea medie este măsurată în luni. Spre deosebire de melanomele comune, melanomele deficitare în BAP1 nu răspund la terapiile cu inhibitori ai punctelor de control imunitar care au transformat tratamentele împotriva cancerului în ultimul deceniu.
Principalul factor care contribuie la evaziunea imună a tumorii este pierderea genei numite BAP1 (proteina asociată cu BRCA1). Când BAP1 este pierdut, tumorile devin mai agresive, cresc mai repede și suprimă celulele imune care, în mod normal, le-ar ataca. Pierderea BAP1 este cel mai important eveniment molecular în progresia melanomului uveal și joacă, de asemenea, un rol în mezoteliom, carcinoma renală și alte tipuri de cancer.
Cu toate acestea, cercetătorii nu au putut studia consecințele pierderii BAP1 în mod corespunzător în laborator, deoarece nu exista un model competent din punct de vedere imun.
Pentru a aborda această situație, echipa de cercetare a folosit tehnologia CRISPR-Cas9 pentru a șterge BAP1 din celulele melanocitelor normale, creând astfel un nou model tumoral preclinic care se comportă similar cu melanomul uman deficient în BAP1 într-un animal cu un sistem imunitar complet funcțional.
Pierderea BAP1 este asociată cu un prognostic prost și rezistență la imunoterapie în melanom. Până acum, nu a existat un model preclinic care să reproducă cu fidelitate interacțiunile tumoră-imunitate observate la pacienți. Modelul nostru umple această lacună, pentru prima dată, prin recapitulația microambientului tumoral uman în viață. Acest lucru oferă o platformă puternică pentru a studia modul în care pierderea BAP1 conduce la evaziunea imună și pentru a testa combinații noi de imunoterapie care ar putea depăși rezistența la tratament,” a declarat un membru al echipei de cercetare.
Absența unui model de laborator adecvat a fost una dintre cele mai mari restricții care au încetinit dezvoltarea de medicamente pentru melanomul deficient în BAP1 și tumorile rare asociate. Modelele anterioare fie nu aveau un sistem imunitar funcțional, făcându-le inutile pentru studiile de imunoterapie, fie conțineau prea multe mutații confuzive care obscurau rolul specific al BAP1. „Implicatiile depășesc cu mult melanomul. Pierderea BAP1 este o vulnerabilitate comună în mai multe cancere greu de tratat. Această platformă ne permite, nouă și grupurilor de cercetare din întreaga lume, să proiectăm și să testăm în mod rațional noi combinații de imunoterapie – ceva ce pur și simplu nu era posibil înainte,” a spus un alt cercetător implicat în studiu.
Studiul a fost publicat în revista Communications Biology și face parte din programul de cercetare MIORG din cadrul InFLAMES Research Flagship de la Universitatea din Turku, care se concentrează pe valorificarea sistemului imunitar pentru a lupta împotriva cancerului.
