Studii asupra unei noi strategii terapeutice pentru gliome cu mutații ATRX
O nouă cercetare realizată de specialiști de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas a descoperit modul în care unele dintre cele mai comune modificări genetice în gliomă reconfigurează genomul celulelor canceroase pentru a stimula progresia tumorii, sugerând o potențială nouă strategie terapeutică pentru pacienții cu gliome cu mutații ATRX.
Rezultatele arată că mutațiile din genele ATRX reprogramhează fundamental epigenomul și modifică structura tridimensională a cromatinei, creând noi interacțiuni care activează programele de dezvoltare pe care tumorile le exploatează pentru a crește și a se răspândi. Direcționarea uneia dintre genele aflate în aval de ATRX în modele preclinice – în special în familia HOXA – a încetinit progresia cancerului.
Cercetarea, publicată în Nucleic Acids Research, a fost co-conducă de Jason Huse, M.D., Ph.D., profesor de Patologie Anatomică, și Kunal Rai, Ph.D., profesor de Medicină Genomică, cu contribuții semnificative din partea lui Prit Benny Malgulwar, Ph.D., instructor de Patologie Moleculară Translațională, Anand Singh, Ph.D., cercetător senior în Medicină Genomică, și Ajay Saw, Ph.D., fost cercetător postdoctoral în Medicină Genomică.
„Mutațiile ATRX sunt o caracteristică definitorie în multe gliome. Descoperirile noastre arată că pierderea ATRX nu cauzează doar daune aleatorii, ci reconfigurează, de fapt, arhitectura reglementării genelor într-un mod care impulsionează formarea și progresia gliomelor”, a declarat Huse. „Următoarea generație de medicină personalizată va depinde de integrarea acestor componente genetice, epigenetice și structurale pentru a identifica tratamentul potrivit pentru pacientul potrivit, la momentul potrivit.”
Proteina ATRX ajută la organizarea și reglementarea ADN-ului. Mutațiile care inactivează ATRX afectează repararea ADN-ului și permit celulelor canceroase să se înmulțească necontrolat. Mutațiile ATRX sunt o caracteristică definitorie în mai multe tipuri de cancer, inclusiv gliome. Deși cercetătorii au știut că acestea sunt implicate în dezvoltarea cancerului, nu era clar modul în care acestea influențează comportamentul celular.
Specialiștii au descoperit că celulele cu deficit de ATRX își schimbă tiparele de pliere a ADN-ului și creează noi interacțiuni în cromatină – complexul de ADN, ARN și proteine care formează cromozomii. Reorganizarea structurii cromatinei duce la activarea unor noi căi genetice care promovează progresia tumorii. Aceste căi includ WNT5A, asociată cu mișcarea celulelor canceroase și neurogeneza; SLITRK6, legată de migrarea celulară și tumorile maligne ale creierului; și multiple gene HOXA care controlează modelele spațiale și temporale în dezvoltarea timpurie a creierului.
Cercetătorii au demonstrat că blocarea WNT5A sau SLITRK6 a încetinit mișcarea celulelor canceroase în vitro. În plus, direcționarea genelor HOXA a oprit progresia tumorii. Aceștia au testat un peptide numit HXR9 pentru a întrerupe semnalizarea mediată de HOXA, ceea ce a dus la moartea celulelor canceroase, a încetinit creșterea tumorii și a extins supraviețuirea în vivo.
„Această cercetare subliniază necesitatea de a examina consecințele funcționale ale mutațiilor genetice, mai degrabă decât să ne concentrăm exclusiv asupra mutațiilor în sine”, a spus Rai. „Aceste descoperiri ar putea, de asemenea, să se aplice mutațiilor ATRX în alte tipuri de cancer și, la un nivel mai larg, disfuncției epigenetice care reprogramhează starea de diferențiere celulară și plasticitatea.”
Deși sunt necesare cercetări clinice suplimentare, aceste rezultate sugerează că direcționarea căii HOXA ar putea fi o strategie promițătoare pentru tratarea tumorilor cerebrale deficiente în ATRX și altor tipuri de cancer cu mutații ATRX. Opțiunile actuale de tratament pentru multe gliome rămân limitate, iar acești noi biomarkeri și ținte terapeutice ar putea ajuta cercetătorii și clinicienii să dezvolte terapii mai precise care să abordeze deficiența ATRX.
