Variantele genetice pot reduce eficacitatea medicamentelor populare pentru diabet
Peste un sfert din persoanele cu diabet de tip 2 utilizează agonisti ai receptorilor GLP-1, dar aceste medicamente populare ar putea să nu fie la fel de eficiente pentru persoanele care au anumite variante genetice, potrivit unui nou studiu realizat de cercetătorii de la Stanford Medicine și colaboratorii lor.
Variantele genetice, purtate de aproximativ 10% din populația generală, generează un fenomen surprinzător și încă misterios, pe care cercetătorii îl numesc rezistență la GLP-1. În acest caz, nivelurile hormonului GLP-1 (peptidul 1 asemănător glucagonului), care ajută la reglarea zahărului din sânge, sunt mai mari, dar mai puțin eficiente din punct de vedere biologic.
Nu este clar dacă variantele afectează pierderea în greutate cauzată de aceste medicamente, precum Ozempic și Wegovy, care sunt tot mai des prescrise pentru tratarea obezității. Acestea sunt de obicei administrate în doze mai mari pentru pierderea în greutate decât pentru diabet.
Noul studiu, publicat pe 29 martie în Genome Medicine, a fost un efort internațional desfășurat pe parcursul a zece ani, implicând experimente pe oameni și șoareci, precum și analiza datelor din studiile clinice asupra medicamentelor pentru diabet.
„În unele dintre studii, am observat că persoanele care aveau aceste variante nu au reușit să își reducă nivelurile de glucoză din sânge la fel de eficient după șase luni de tratament”, a spus Anna Gloyn. La acel moment, un medic ar schimba probabil regimul medicamentos al pacientului. A cunoaște din timp cine are probabilitatea de a răspunde ar ajuta pacienții să înceapă mai repede tratamentele corecte – un pas către medicina de precizie, a adăugat Gloyn.
Celălalt autor senior este Markus Stoffel, iar autorii principali ai studiului sunt Mahesh Umapathysivam și Elisa Araldi. Umapathysivam a menționat: „Când tratez pacienți la clinica de diabet, observ o mare variație în răspunsul la aceste medicamente bazate pe GLP-1 și este dificil să prezic această reacție clinic.”
Studiul reprezintă prima investigație detaliată a rezistenței la GLP-1, însă cercetătorii nu au reușit încă să determine mecanismul acesteia. „Aceasta este întrebarea de un milion de dolari”, a spus Gloyn. „Am trecut în revistă o listă enormă de moduri în care am crezut că rezistența la GLP-1 ar putea apărea. Indiferent de ceea ce am făcut, nu am reușit să stabilim cu precizie de ce sunt rezistenți.”
Cercetătorii s-au concentrat pe două variante genetice care afectează o enzimă cunoscută sub numele de PAM (monooxigenaza peptidil-glicină alfa-amidantă), care este capabilă să activeze mulți hormoni din organism, inclusiv GLP-1.
„PAM este o enzimă cu adevărat fascinantă, deoarece este singura enzimă pe care o avem capabilă de un proces chimic numit amidare, care crește durata de viață sau potența peptidelor biologic active”, a explicat Gloyn. Aceștia au observat că variantele PAM erau mai frecvente la persoanele cu diabet, iar Gloyn a demonstrat că ele afectează secreția de insulină de către pancreas. Cercetătorii s-au întrebat dacă defecțiunea genetică afectează și GLP-1, un hormon intestinal important în controlul zahărului din sânge după o masă.
Au recrutat participanți adulți cu și fără o variantă PAM cunoscută sub denumirea de p.S539W, care au consumat o soluție dulce și li s-au măsurat nivelurile de sânge la fiecare cinci minute timp de patru ore. Cercetătorii bănuiseră că persoanele cu varianta PAM ar avea niveluri mai scăzute de GLP-1 în sânge, poate din cauza formei neamidanate care ar fi mai puțin stabilă. „Ce am observat a fost, de fapt, că aveau niveluri crescute de GLP-1”, a spus Gloyn. „Aceasta a fost opusul a ceea ce am imaginat că vom găsi.”
„În ciuda faptului că persoanele cu varianta PAM aveau niveluri circulante mai mari de GLP-1, nu am observat dovezi ale unei activități biologice mai mari. Nu reușeau să își reducă nivelurile de zahăr din sânge mai repede. Era nevoie de mai mult GLP-1 pentru a avea același efect biologic, ceea ce înseamnă că erau rezistenți la GLP-1.”
Rezultatele surprinzătoare au determinat echipa lui Gloyn să le verifice timp de câțiva ani. „Nu puteam înțelege acest lucru, motiv pentru care am încercat cât mai multe moduri diferite pentru a vedea dacă aceasta era o observație cu adevărat robustă”, a adăugat ea.
Au colaborat cu cercetători din Zurich care studiau modele de șoareci care aveau gena PAM eliminată. Șoarecii au arătat, de asemenea, semne de rezistență la GLP-1: niveluri crescute de GLP-1 care nu ajutau la reglarea zahărului din sânge. O funcție cheie a GLP-1 – și a medicamentelor care îl imită – este de a încetini trecerea alimentelor prin stomac, cunoscută sub numele de golire gastric. Aceștia au descoperit că șoarecii fără gena PAM aveau o golire gastric mai rapidă. Tratamentul șoarecilor cu un agonist al receptorilor GLP-1 nu a încetinit golirea gastric.
De asemenea, au observat o reacție mai redusă la GLP-1 în pancreas și în intestinul acestor șoareci, ceea ce indică rezistența la GLP-1, dar nu a existat nicio modificare în expresia receptorilor GLP-1 în aceste țesuturi. Colaborând cu cercetători din Copenhaga, au demonstrat că un defect PAM nu alterează capacitatea receptorilor GLP-1 de a se lega de GLP-1, nici modul în care hormonul semnalează prin receptor. Aceasta sugerează că rezistența la GLP-1 apare mai departe în proces.
Pentru a vedea dacă rezistența la GLP-1 se traduce în diferențe terapeutice, cercetătorii au examinat datele din mai multe studii clinice ale agonistilor receptorilor GLP-1 la persoanele cu diabet. Într-o meta-analiză a trei studii, cu un total de 1.119 participanți, cei cu variante PAM au fost mai puțin responsivi la medicamente și mai puțin reușiți în a-și reduce HbA1c, o măsură a nivelurilor medii de zahăr din sânge. Aproximativ un sfert dintre nonpurtători au atins ținta recomandată HbA1c după șase luni de tratament, comparativ cu 11,5% dintre participanții cu varianta p.S539W și 18,5% dintre participanții cu varianta p.D563G.
Participanții cu variantele nu au răspuns diferit la alte tratamente comune pentru diabet, inclusiv sulfoniluree, metformin și DPP-4i. „Ceea ce a fost cu adevărat izbitor a fost că nu am observat nicio influență a variantei asupra răspunsului la alte tipuri de medicamente pentru diabet”, a spus Gloyn. „Putem observa foarte clar că aceasta este specifică medicamentelor care acționează prin farmacologia receptorilor GLP-1.”
În două alte studii clinice, finanțate de companii farmaceutice, care nu au fost incluse în meta-analiză din cauza diferențelor metodologice, răspuns
