Combinarea personalizată a medicamentelor îmbunătățește rezultatele în melanomul avansat rezistent la tratament
Un nou studiu condus de cercetători de la The University of Texas MD Anderson Cancer Center a identificat o metodă de personalizare a combinațiilor de medicamente, bazată pe biologia specifică a tumorilor, pentru a îmbunătăți rezultatele în cazul melanomului avansat rezistent la tratament.
În modelele preclinice derivate din pacienți cu tumori rezistente la tratamente, combinarea inhibitorilor standard BRAF și MEK cu un medicament care blochează proteinele din familia BCL2 – care contribuie la creșterea tumorii – a determinat regresia tumorilor într-un subset molecular definit de tumori rezistente, sugerând o direcție spre terapia ghidată de biomarkeri.
Studiul, publicat în Nature Communications, a fost condus de Vashisht Gopal Yennu Nanda, Ph.D., profesor asociat de Oncologie Medicală pentru Melanom și Patologie Moleculară Translațională, în colaborare cu autorul senior Michael A. Davies, M.D., Ph.D., președinte al Oncologiei Medicale pentru Melanom.
„Terapia țintită funcționează prin oprirea semnalului principal care determină creșterea melanomului, dar tumorile au adesea sisteme de rezervă care le mențin în viață”, a afirmat Yennu Nanda. „Prin identificarea proteinei pe care o tumoră se bazează pentru supraviețuire, putem potrivi pacienții cu combinații de medicamente adaptate biologiei specifice a tumorii lor.”
De ce devin anumite melanome rezistente la tratament?
Aproximativ jumătate dintre toate melanomele prezintă o mutație în gena BRAF, care determină creșterea necontrolată a tumorilor. De aproape un deceniu, standardul de îngrijire pentru acești pacienți a fost o combinație de inhibitori BRAF și MEK, care inițial funcționează pentru majoritatea pacienților. Totuși, aproximativ 80% dintre aceștia dezvoltă rezistență dobândită și progresia bolii în termen de doi ani, probabil din cauza unei creșteri a anumitor proteine din familia BCL2.
Celulele canceroase evită adesea terapia prin creșterea producției de „proteine de supraviețuire” din familia BCL2 – în general BCL2, BCL-xL și MCL1. Cercetătorii au confirmat că tumorile de melanom exprimă niveluri neobișnuit de ridicate ale acestor proteine comparativ cu majoritatea altor tipuri de cancer și că nivelurile de BCL2 cresc la pacienți după terapiile cu inhibitori BRAF-MEK, contribuind probabil la rezistența la tratament.
Cum blochează aceste „proteine de supraviețuire” regresia tumorilor și cum pot medicii ști care proteină să vizeze?
Folosind o mare colecție de modele de xenogrefe derivate din pacienți (PDX) stabilite din melanome cu rezistență dobândită la terapia standard, cercetătorii au testat adăugarea unui inhibitor BCL2 (navitoclax sau venetoclax) la regimul standard de două medicamente. Aceștia au descoperit că un subset al tumorilor anterior rezistente a regresat acum cu noua combinație în aceste modele.
Tumorile cu niveluri inițiale ridicate de BCL2 au tendința de a răspunde, în timp ce tumorile cu o expresie inițială ridicată a MCL1 au tendința de a rezista. Pentru a confirma rolul MCL1, cercetătorii au crescut artificial nivelurile sale în celulele tumorale, ceea ce a indus rezistența la combinația triplet.
Pentru tumorile care supraproduc MCL1, echipa a testat un regim alternativ prin asocierea inhibitorilor BRAF-MEK cu un inhibitor experimental MCL1 numit AZD5991. Într-un model PDX cu MCL1 ridicat, această combinație a determinat regresia completă a tumorii, fără tumori detectabile la sfârșitul experimentului.
Ce a împiedicat avansarea inhibitorilor MCL1 în practica clinică?
Inhibitorii MCL1 au demonstrat anterior activitate antitumorală, dar au fost asociați cu efecte secundare legate de inimă în studiile clinice timpurii, ceea ce a dus la suspendarea sau oprirea mai multor studii. În acest studiu, adăugarea inhibitorilor BRAF-MEK a apărut ca o protecție pentru celulele cardiace împotriva efectelor dăunătoare ale inhibitorului MCL1.
În modelele de laborator, inhibitorul MCL1 singur a perturbat producția de energie a celulelor cardiace și a provocat semne de deteriorare. Adăugarea inhibitorilor BRAF și MEK a inversat în mare parte aceste efecte, probabil pentru că inhibitorul MEK a ajutat la restabilirea producției de energie în celulele cardiace pe care inhibitorii MCL1 altfel le-ar fi perturbat. Cercetările suplimentare sunt necesare pentru a determina dacă acest efect protector se traduce în pacienți.
„Nu ne-am anticipat că asocierea acestor medicamente ar reduce toxicitatea inhibitorului MCL1”, a spus Davies. „Dacă această constatare este confirmată în studiile clinice, ar putea oferi o nouă viață unei clase de medicamente care a avut dificultăți în a avansa prin dezvoltare. De asemenea, subliniază că cele mai eficiente combinații sunt cele care elimină cancerul, păstrând în același timp țesuturile sănătoase.”
Ce urmează pentru această cercetare?
Aceste descoperiri susțin proiectarea de studii clinice ghidate de biomarkeri care să potrivească pacienții cu combinații de medicamente bazate pe expresia tumorilor BCL2 și MCL1. Pentru a avansa această cercetare, echipa analizează probe dintr-un recent studiu clinic randomizat de fază 2 cu dabrafenib, trametinib și navitoclax în rândul pacienților cu melanom BRAF-mutant pentru a determina dacă expresia MCL1 a prezis răspunsul clinic. Studii preclinice și translative suplimentare sunt necesare pentru a evalua siguranța combinațiilor inhibitorilor BRAF-MEK și MCL1 înainte ca acestea să poată fi evaluate la pacienți.
„Pacienții a căror melanom a încetat să răspundă la terapiile standard au în prezent foarte puține opțiuni de tratament eficiente”, a afirmat Yennu Nanda. „Constatările noastre ar putea ajuta la abordarea acestei nevoi critice pentru acești pacienți, orientând clinicianții spre combinații adaptate tumorilor fiecărui individ.”
