Terapia țintită aduce speranțe în tratamentul cancerului pancreatic metastatic cu mutații KRAS
O terapie țintită investigată, destinată să blocheze unul dintre cei mai comuni factori genetici ai cancerului pancreatic, a arătat rezultate promițătoare în combinație cu chimioterapia standard de primă linie, conform cercetărilor prezentate la Congresul ESMO pentru Cancer Gastrointestinal 2026.
Studiul multicentric de fază I/II, condus de cercetători de la Dana-Farber Cancer Institute din Boston, a evaluat zoldonrasib la pacienți cu cancer pancreatic metastatic care aveau o mutație KRAS G12D. Rezultatele preliminare au evidențiat rate ridicate de micșorare a tumorilor, reduceri substanțiale ale ADN-ului cancerigen detectat în sânge și fără probleme de siguranță neprevăzute.
Cancerul pancreatic este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer din lume și rămâne extrem de dificil de tratat. De multe ori, pacienții sunt diagnosticați abia după ce boala a devenit metastatică, când intervenția chirurgicală curativă nu mai este posibilă. Chimioterapia rămâne tratamentul standard de primă linie pentru cancerul pancreatic metastatic, dar eficiența sa este limitată, iar rata de supraviețuire pe cinci ani pentru această formă a bolii este de aproximativ 3%.
De-a lungul decadelor, s-a știut că cancerul pancreatic este determinat de mutații în gena KRAS, care produce o proteină ce reglează creșterea normală a celulelor. Atunci când KRAS este mutat, acesta semnalează continuu celulele canceroase să crească și să se divide. Aproximativ 90% din cancerele pancreatice au o mutație KRAS, iar aproximativ 40% dintre acestea poartă subtipul KRAS G12D, cea mai frecventă mutație întâlnită în această boală.
Până de curând, KRAS G12D a fost considerat o țintă „indruggabilă”. Zoldonrasib face parte dintr-o nouă generație de medicamente investigatoare, concepute pentru a inhiba selectiv această mutație. Spre deosebire de chimioterapie, care afectează celulele care se divid rapid în întregul organism, zoldonrasib acționează direct asupra proteinei anormale KRAS G12D, care stimulează creșterea tumorii. Cercetătorii investighează dacă asocierea acestei abordări țintite cu chimioterapia poate îmbunătăți rezultatele pacienților comparativ cu chimioterapia singură.
Dr. Teresa Macarulla, de la Departamentul de Oncologie Medicală al Hospital Clínic din Barcelona, Spania, co-președinte al congresului, a comentat: „Apariția terapiilor concepute specific împotriva KRAS G12D reprezintă una dintre cele mai promițătoare direcții de cercetare în cancerul pancreatic astăzi. Mulți ani, această mutație a fost considerată imposibil de țintit, făcând aceste descoperiri preliminare deosebit de importante.”
Studiul a inclus 81 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic, anterior netratați, care aveau o mutație KRAS G12D, la mai multe centre de cancer din Statele Unite. Dintre aceștia, 41 au primit zoldonrasib în combinație cu FOLFIRINOX modificat, iar 40 au primit zoldonrasib plus gemcitabină și nab-paclitaxel.
Printre pacienții cu un follow-up suficient pentru evaluarea eficienței, ratele obiective de răspuns au atins 82% în rândul pacienților care au primit zoldonrasib plus FOLFIRINOX modificat și 61% în rândul celor care au primit zoldonrasib plus gemcitabină și nab-paclitaxel. Controlul bolii a fost obținut în 96% și 90% dintre pacienți, respectiv.
Au fost observate și răspunsuri moleculare puternice. Fiecare pacient evaluat a experimentat o reducere de cel puțin 50% a ADN-ului tumoral circulant purtând mutația KRAS G12D. Eliminarea completă a ADN-ului tumoral circulant mutant detectabil a fost realizată în 47% dintre pacienții evaluabili care au primit FOLFIRINOX modificat și 71% dintre cei care au primit gemcitabină plus nab-paclitaxel.
Profilul de siguranță a fost consistent cu evenimentele adverse cunoscute legate de chimioterapie, fără toxicități suplimentare identificate. Cele mai comune evenimente adverse legate de tratament au fost diareea, greața și oboseala la pacienții care au primit zoldonrasib plus FOLFIRINOX modificat, iar oboseala, greața și scăderea numărului de neutrofile la pacienții care au primit zoldonrasib plus gemcitabină/nab-paclitaxel. Evenimentele adverse legate de tratament de grad 3 sau mai mari au apărut în 61% și 80% dintre pacienți, respectiv, fără decese legate de tratament raportate.
Aceaste descoperiri sunt încurajatoare, deoarece sugerează că țintirea KRAS G12D poate fi combinată cu chimioterapia standard fără a introduce probleme de siguranță neprevăzute. Totuși, acest studiu rămâne unul timpuriu, implicând un număr relativ mic de pacienți, iar confirmarea acestor rezultate în cadrul studiului randomizat de fază III în curs este acum importantă.
Aceaste rezultate au susținut lansarea studiului RASolute 305, un studiu global, randomizat de fază III, care compară zoldonrasib plus chimioterapie cu placebo plus chimioterapie la pacienți cu cancer pancreatic metastatic KRAS G12D netratat anterior.
Privind spre viitor, Dr. Macarulla a declarat: „Dacă aceste descoperiri sunt confirmate, această abordare ar putea reprezenta un avans important spre un tratament mai personalizat pentru cancerul pancreatic. De asemenea, ar putea fi explorată în stadii mai timpurii ale bolii, unde o micșorare mai mare a tumorii înainte de intervenția chirurgicală ar putea îmbunătăți rezultatele pacienților.”
