O nouă strategie de terapie genică utilizează sistemul glicemic al creierului pentru distribuirea medicamentelor
Un nou studiu prezintă o strategie de terapie genică care folosește sistemul glicemic al creierului pentru a distribui vectori virali ingineri în întreaga structură cerebrală.
Această abordare vizează două provocări majore în medicina neurologică: atingerea țintelor terapeutice din spatele barierei hematoencefalice și limitarea efectelor nedorite în alte părți ale corpului. Ar putea deschide drumul pentru noi tratamente pentru afecțiuni precum scleroza multiplă, boala Huntington și tulburările rare ale substanței albe la copii.
Platforma combină virusuri adeno-asociate (AAV) special concepute cu o strategie de livrare care folosește căile naturale de transport ale fluidelor din creier. Aceste inovații au permis cercetătorilor să livreze gene terapeutice pe scară largă în creier, țintind preferențial celulele gliale umane și minimizând expunerea la alte tipuri de celule și organe.
„Livrarea genelor în creier a întâmpinat întotdeauna două obstacole majore”, a declarat Steve Goldman, MD, PhD, co-director al Centrului pentru Neuromedicină Translațională de la Universitatea din Rochester și autor principal al studiului, care apare în Nature Biotechnology. „Este nevoie de o modalitate de a introduce terapiile selectiv și eficient în creier și de vectori care pot livra acele terapii la celulele corecte odată ce ajung acolo. Această lucrare abordează ambele provocări simultan.”
Goldman a dedicat o mare parte din cariera sa înțelegerii celulelor gliale, celule de suport ale sistemului nervos care ajută la menținerea funcției cerebrale, producția de mielină și reglează sănătatea neuronală. Laboratorul său a fost un pionier în dezvoltarea modelelor de celule progenitoare gliale umane și investigarea modului în care disfuncția glială contribuie la bolile neurologice.
Acest demers a contribuit la redefinirea modului în care oamenii de știință percep tulburările adesea considerate exclusiv ca fiind boli ale neuronilor, demonstrând că celulele gliale pot juca un rol central în progresia și recuperarea bolii. De exemplu, echipa lui Goldman a descoperit că celulele progenitoare gliale umane sănătoase pot înlocui celulele bolnave din creier, subliniind potențialul terapeutic al țintirii gliei.
În ultimul deceniu, s-a constatat că multe tulburări neurologice implică disfuncția glială ca factor major în dezvoltarea bolii, ceea ce a generat o nevoie urgentă de instrumente care pot livra terapii în siguranță și eficient acestor celule din întregul creier.
Pentru a dezvolta aceste instrumente, cercetătorii au creat o bibliotecă de vectori virali AAV5 modificați. Fiecare vector a suferit modificări minore ale cochiliei sale externe, sau capsidă, ceea ce determină tipurile de celule pe care un virus le poate infecta. Echipa a testat vectorii pe șoareci ale căror creiere fuseseră transplantate cu celule progenitoare gliale umane, identificând variantele virale care infectau celulele gliale umane cel mai eficient.
„Celulele umane afișează semnături moleculare diferite față de cele ale șoarecilor, iar comportamentul celulelor variază în creier comparativ cu cel dintr-un recipient de laborator”, a explicat Goldman. „Prin selectarea vectorilor în condiții biologic relevante, am reușit să identificăm candidați cu o preferință puternică pentru glia umană.”
Vectorii obținuți au țintit preferențial celulele progenitoare gliale umane și descendenții acestora, inclusiv astrocitele și oligodendrocitele, arătând o infecție limitată a țesuturilor periferice.
Dezvoltarea vectorului potrivit a rezolvat doar jumătate din problemă. Echipa a avut nevoie și de o metodă mai bună de distribuire a acestor vectori în întreaga structură cerebrală. Astfel, s-au îndreptat spre sistemul glicemic, o rețea de căi pline cu fluid care circulă lichidul cefalorahidian prin creier pentru a elimina deșeurile metabolice. Acest sistem a fost descris pentru prima dată de Maiken Nedergaard, care a colaborat cu echipa lui Goldman pentru a concepe o strategie de a cooptă căile glicemice pentru livrarea virală.
Cercetătorii au introdus AAV-urile inginerizate în cisterna magna, o cameră plină cu fluid situată la baza creierului, utilizând un tratament hipertonic pentru a îmbunătăți absorbția fluidului în rețeaua glicemică. Această abordare a permis vectorilor să se răspândească pe scară largă prin țesutul cerebral, ocolind în mare parte bariera hematoencefalică.
Pentru că vectorii erau concentrați în creier, strategia a redus și expunerea organelor periferice, cum ar fi ficatul, o sursă comună de toxicitate în abordările convenționale de terapie genică sistemică.
„Sistemul glicemic schimbă modul în care ne gândim la livrarea medicamentelor în creier”, a spus Goldman. „În loc să încercăm să forțăm terapiile peste bariera hematoencefalică din fluxul sanguin, putem folosi propriile căi de transport ale creierului pentru a le distribui mai eficient acolo unde sunt necesare.”
Cercetătorii consideră că platforma ar putea fi deosebit de valoroasă pentru tulburările care afectează celulele gliale, în special bolile substanței albe din creier. Printre cele mai imediate ținte se numără bolile de stocare lizozomale pediatrice și alte tulburări ereditare în care celulele gliale nu au enzimele critice necesare.
„Acestea sunt boli în care ținta biologică este bine definită”, a explicat Goldman. „Dacă putem livra gena corectivă pe scară largă în creier, există o oportunitate reală de a schimba cursul bolii.”
Abordarea ar putea sprijini, de asemenea, terapiile pentru scleroza multiplă, pierderea substanței albe legate de vârstă și boala Huntington, precum și alte tulburări neurodegenerative în care disfuncția glială contribuie la progresia bolii.
Studiul stabilește un cadru nu doar pentru livrarea terapiei genice către celulele gliale din creier, ci și pentru descoperirea și optimizarea unor noi vectori adaptați pentru tipuri specifice de celule. Echipa lui Goldman explorează deja utilizarea inteligenței artificiale pentru a proiecta capsidele virale cu caracteristici de țintire dorite, accelerând astfel dezvoltarea terapiei genice de generație următoare.
„Ne imaginăm un viitor în care vectorii pot fi proiectați pentru boli specifice și populații celulare specifice”, a spus Goldman. „Acest studiu arată că, prin combinarea ingineriei vectorilor țintiți cu livrarea glicemică, putem începe să construim acel viitor.”
