Macrofagele au un rol crucial în respingerea cronică a transplanturilor
O revizuire cuprinzătoare condusă de profesoarele Malgorzata Kloc și Xian Chang Li la Centrul de Imunobiologie și Științe ale Transplantului de la Houston Methodist Hospital din Statele Unite a fost publicată în Volumul 2, articolul numărul 29 al revistei Immunity & Inflammation pe 30 iunie 2026.
Articolul examinează sistematic filogeneza, originile tisulare, subtipurile și diversitatea funcțională a macrofagelor, punând accent pe rolul lor central ca factori de respingere cronică. De asemenea, revizuirea rezumă strategiile emergente care vizează căile de semnalizare ale macrofagelor, oferind o schimbare conceptuală importantă de la un model centrat pe celulele T către o reglementare integrată a imunității înnăscute și adaptive în transplanturi.
Transplantul de organe rămâne cea mai eficientă metodă de tratament pentru insuficiența organelor în stadiu final, însă supraviețuirea pe termen lung a grefelor rămâne o provocare clinică majoră. Deși regimurile de imunoterapie centrate pe celulele T controlează eficient respingerea acută, majoritatea grefelor eșuează în cele din urmă din cauza respingerii cronice. Infiltrarea masivă a macrofagelor și a altor celule ale sistemului imunitar înnăscut, însoțită de modificări fibroase, reprezintă unele dintre cele mai remarcabile caracteristici patologice ale respingerii cronice. Depășirea acestui obstacol necesită o reexaminare a mecanismelor fundamentale ale respingerii transplantului din perspectiva imunității înnăscute.
Macrofagele sunt cele mai vechi celule ale sistemului imunitar. Chiar și în spongii primitivi, celulele amiboide capabile să respingă corpurile străine sunt considerate precursorii evoluționali ai macrofagelor. Funcția principală a macrofagelor, fagocitoza, depinde de dinamica actinei și a citoscheletului, fiind remarcabil de similară cu cea a amibelor unicelulare, ilustrează conservarea evolutivă a funcției imune. Totuși, dincolo de această conservare, macrofagele au evoluat de la simplii curățători la celule versatile cu funcții fagocitare, de prezentare a antigenilor și imunomodulatoare. În transplant, această multifuncționalitate plasează macrofagele ca primele celule care simt și răspund la leziunile grefei, conducând patologia vasculară și fibroza tisulară în timpul respingerii cronice.
În mod tradițional, macrofagele au fost simplificate în stări polarizate pro-inflamatorii M1 și pro-reparare M2, dar realitatea depășește această clasificare binară. Pe lângă macrofagele inflamatorii derivate din măduva osoasă, țesuturile adăpostesc macrofage derivate din sacul vitelin, cum ar fi macrofagele Kupffer din ficat și macrofagele rezidente ale inimii, care joacă roluri esențiale în menținerea homeostaziei tisulare. După transplantul de organ, macrofagele rezidente derivate din donator pot fi rapid eliminate de celulele NK ale receptorului și înlocuite de monocitele derivate din receptor. Interesant, macrofagele CCR2-pozitive și CCR2-negative din grefele cardiace exercită efecte opuse asupra supraviețuirii grefei, sugerând că nu toate macrofagele sunt dăunătoare. În plus, macrofagele reglatorii (Mreg) au demonstrat potențialul de a prelungi supraviețuirea grefei în anumite studii clinice prin secreția de IL-10 și promovarea diferențierii Treg.
Respingerea cronică se caracterizează prin trăsături patologice comune, inclusiv hiperplazie intimală, fibroză interstițială și distrugerea structurală a organului, macrofagele având un rol critic ca „executori” ai acestor procese. Multiple modele animale și biopsii clinice au confirmat că macrofagele infiltrează masiv grefele care resping cronic, predominant cu un fenotip similar M2. În transplantul cardiac, macrofagele participă la formarea neointimei, conducând la vasculopatia grefei. În transplantul renal, amploarea infiltrării macrofagelor M2-asemanătoare CD68+CD206+ corelează pozitiv cu severitatea fibrozării și riscul de pierdere a grefei. Studii recente au identificat, de asemenea, că dezechilibrul de semnalizare între macrofage și Tregs este un factor important care contribuie la respingerea cronică; după leziunea grefei, Tregs secretă o cantitate excesivă de amphiregulină, care reprogramează anormal macrofagele către un fenotip pro-fibrotic, exacerbând fibrozarea tisulară în loc să promoveze repararea.
„Pe baza rolului central al macrofagelor în respingerea cronică, mai multe strategii terapeutice emergente sunt acum în investigare”, au subliniat autorii. Calea purinergică, unde ATP-ul extracelular acționează ca un semnal de pericol care promovează polarizarea M2 prin intermediul receptorilor P2X7, poate fi țintită: inhibarea P2X7R previne eficient respingerea cronică în modelele de transplant cardiac. Calea mTOR/NF-κB reglează selectiv polarizarea M2 și M1, iar inhibitorii mTOR/TRAF6 livrați prin nanoparticule au indus supraviețuirea pe termen lung a grefelor în modelele animale. Reglementarea epigenetică a familiei BET, în special BRD4 ca cititor care reglează selectiv genele cheie pentru polarizarea M2, oferă o altă țintă: inhibarea BRD4 blochează respingerea cronică. În cele din urmă, calea RhoA/ROCK, care reglează dinamica citoscheletului actinic și expresia genelor fibrotice, este explorată ca o țintă terapeutică: inhibitorii ROCK aprobați de FDA, cum ar fi belumosudil și fingolimod, sunt în prezent investigați pentru a fi reutilizați în transplanturi pentru a combate respingerea cronică.
Avansurile în terapia țintită necesită, de asemenea, îmbunătățiri ale abordărilor diagnostice. Biopsia tradițională pentru diagnosticarea respingerii transplantului este invazivă și dificil de repetat. Tehnologiile de biopsie lichidă – inclusiv ADN-ul liber din sângele donatorului și miRNA – împreună cu multi-omica la nivel de celulă oferă noi instrumente pentru diagnostic non-invaziv. Transcriptomica spațio-temporală oferă o rezoluție fără precedent prin localizarea precisă a distribuției și caracteristicilor fenotipice ale macrofagelor în cadrul grefelor care resping cronic, păstrând în același timp arhitectura tisulară, deschizând noi perspective pentru înțelegerea microambientului de respingere și identificarea unor noi ținte terapeutice.
Această revizuire conturează sistematic rolul central al macrofagelor în conducerea respingerii cronice și oferă o direcție pentru o schimbare către o reglementare integrată a imunității înnăscute și adaptive. „Pe măsură ce înțelegerea heterogenității, plasticității și funcțiilor recent descoperite ale macrofagelor continuă să progreseze, strategiile țintite pe macrofage oferă promisiunea de a depăși limitările regimurilor actuale centrate pe celulele T și, în cele din urmă, de a realiza supraviețuirea pe termen lung a grefei”, au concluzionat autorii.
