Cercetătorii descoperă o nouă boală genetică rară prin secvențierea exomului complet
Cercetătorii de la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, împreună cu o echipă internațională de colaboratori, au utilizat o tehnică de secvențiere genetică numită secvențierea exomului complet pentru a identifica o nouă boală genetică rară.
Studiul a fost publicat pe 3 aprilie 2026 în revista Human Genetics and Genomics Advances, evidențiind gena mutată responsabilă pentru boală. Prin explorarea consecințelor biochimice ale mutației, cercetătorii au demonstrat că această eroare din codul genetic interferează cu funcția celulară normală, așa cum se aștepta în cazul unui nou tip de tulburare congenitală de glicozilare (CDG).
CDG reprezintă un termen general pentru peste 190 de tulburări cauzate de mutații care afectează glicozilarea, procesul complex prin care celulele construiesc lanțuri lungi de zaharuri ce se atașează de proteine pentru a forma glicoproteine. Aceste lanțuri de zaharuri, denumite glicani, modifică majoritatea proteinelor secretate și joacă roluri importante, asigurând stabilitatea proteinelor și corectitudinea plierii lor, permițându-le astfel să îndeplinească funcțiile biologice.
Când glicozilarea este afectată, moleculele de zahăr de pe multe dintre proteinele organismului sunt absente sau incomplete, ceea ce conduce la disfuncții grave, adesea fatale, în diverse sisteme de organe. Deoarece glicozilarea are multe funcții, CDG-urile generează o gamă variată de simptome și rezultate, iar diagnosticul acestor boli necesită teste biochimice și secvențierea genomului.
În noul studiu, cercetătorii au început prin secvențierea genomurilor a două surori care sufereau de o tulburare neurodezvoltare necunoscută. Au descoperit o mutație comună celor două surori afectate, care nu era prezentă la celelalte trei surori care nu prezentau semne ale bolii. Această eroare genetică nu fusese raportată în niciuna dintre bazele de date publice mari utilizate de geneticisti pentru a împărtăși informații și a ajuta la diagnosticarea bolilor rare.
Aceste rezultate au îndreptat atenția cercetătorilor asupra unei mutații din gena RPN1. Această genă conține planurile pentru construirea unei proteine numite riboforin I. Datorită rolului acestei proteine în glicozilare, echipa a efectuat un test biochimic utilizat pentru diagnosticarea pacienților cu CDG-uri, evaluând dacă proteinele sunt corect decorate cu molecule de zahăr.
„Rezultatele glicozilării din aceste teste au reflectat modele pe care le cunoaștem bine din alte CDG-uri”, a spus Hudson Freeze, PhD, președintele distins William W. Ruch și directorul Centrului de Cercetare în Sănătate al Copiilor de la Sanford Burnham Prebys.
„După ce am confirmat că aceasta era o nouă CDG, următorul pas a fost să înțelegem mai bine de ce se întâmpla acest lucru.”
Proteina afectată de noua mutație, riboforin I, este un component esențial al complexului biologic complicat responsabil pentru glicozilare. Multiple proteine, inclusiv riboforin I, se combină pentru a forma două variante ale unei fabrici celulare cunoscută sub numele de complexul oligosaccharyltransferase (OST). Aceste proteine acționează împreună pentru a decora proteinele recent construite cu moleculele de zahăr corespunzătoare.
Echipa de cercetare a descoperit că mutația a dus la eliminarea unei părți din riboforin I, provocând instabilitate proteică în complexul OST. Truncarea riboforin I a cauzat, de asemenea, un deficit unic în unul dintre cele două subtipuri ale complexului OST, numit OST-A. Această defectare structurală a dus la o reducere a atașării zaharurilor la multe dintre proteinele pe care OST-A trebuie să le glicozileze.
Pentru că complexul OST joacă un rol în fiecare proces de dezvoltare, aceasta explică de ce observăm o gamă de probleme de neurodezvoltare și alte probleme de dezvoltare în CDG-uri.
Prin definirea și studiul acestei noi boli, acum denumită RPN1-CDG, cercetătorii au extins numărul genelor asociate cu bolile complexe OST la opt. O mai bună înțelegere a acestei noi tulburări și a tuturor CDG-urilor va ajuta la furnizarea de diagnostice definitive pentru mai mulți pacienți care suferă de boli rare.
