Un model inovator îmbunătățește predicția riscurilor pentru boli pe termen scurt și lung
Un nou model de predicție a riscurilor pentru boli a fost dezvoltat, având ca scop îmbunătățirea diagnosticării pe termen scurt și lung.
Într-un studiu recent publicat în Nature, cercetătorii au introdus ALADYNOULLI, un model generativ Bayesian care dezvăluie semnăturile bolilor subiacente prin integrarea înregistrărilor medicale electronice (EHR) și a datelor genetice.
Acest cadru a arătat o discriminare mai puternică a riscurilor pe termen scurt și lung comparativ cu scorurile de risc clinice stabilite, în evaluările efectuate pe baza Biobank-ului din Regatul Unit. Modelul ar putea oferi informații clinice utile prin prezicerea fenotipurilor la nivel de boală, în loc de coduri diagnostice individuale. După validarea prospectivă, cadrul ar putea ajuta la identificarea persoanelor care ar putea beneficia de evaluări preventive mai apropiate.
Persoanele diferă în ceea ce privește probabilitatea de a dezvolta boli din cauza factorilor genetici, medicali și de mediu. Riscul de boală poate varia, de asemenea, în funcție de vârstă, expuneri de mediu și stil de viață. EHR-urile sunt o sursă valoroasă de informații longitudinale care, atunci când sunt corelate cu susceptibilitățile genetice individuale, ar putea ajuta la despicarea traiectoriilor complexe ale bolilor la nivel de populație.
Modelele cuprinzătoare de predicție a riscurilor, care iau în considerare bolile la un nivel mai general și integrează genetica germinală, ar putea sprijini prevenția bolilor, diagnosticul precoce și tratamentele rapide.
În cadrul studiului, cercetătorii au prezentat un cadru generativ Bayesian care a modelat vârsta și diagnosticele EHR, împreună cu scorurile de risc poligenice (PRS), pentru a revela tiparele temporale în riscul de boală și progresia acesteia în rândul subgrupurilor diagnostice. Cadrul Bayesian a combinat probabilitățile specifice semnăturii pentru a prezice debutul viitor al bolii, având în vedere multiplele procese de boală coexistente și condițiile cronice persistente.
Equipa a aplicat ALADYNOULLI la trei seturi de date diferite pentru a evalua reproducibilitatea între cohorte, deși performanța predicției riscurilor a fost evaluată în cadrul Biobank-ului din Regatul Unit. Modelul a integrat informații din All of Us (AoU), Mass General Brigham (MGB) și Biobank-ul din Regatul Unit (UKB). Seturile de date au inclus înregistrări de la peste 683.000 de participanți, acoperind 348 de fenotipuri de boală definite prin PheCode. Înregistrările longitudinale s-au întins pe o perioadă de până la 52 de ani, deși durata de urmărire a variat între indivizi și cohorte.
Pentru a investiga influențele genetice asupra semnăturilor, cercetătorii au efectuat studii de asociere la nivelul genomului bazate pe semnături (GWAS) și studii de asociere a variantelor rare (RVAS), comparând constatările selectate cu analizele convenționale ale bolilor individuale.
Equipa a folosit PheCodes, care grupează codurile de diagnostic ICD-10 în fenotipuri la nivel de boală, pentru predicția riscurilor. Aceștia au aplicat ponderarea probabilității inverse (IPW) pentru a aborda potențialul bias de participare UKB, păstrând relațiile fundamentale ale semnăturii bolii. Cercetătorii au comparat performanța modelului cu scorurile de risc clinice stabilite, inclusiv Ecuația Cohortei Îmbinate (PCE) și PREVENT pentru boala cardiovasculară aterosclerotică, precum și modelul Gail pentru cancerul de sân, pe perioade de urmărire pe termen scurt de un an și pe termen lung de 10 ani. De asemenea, au evaluat modul în care cadrul a performat în comparație cu Delphi-2M, un model AI pentru prezicerea codurilor diagnostice individuale.
Cu numărul componentelor latente setat la 21, care include 20 de semnături de boală și o semnătură de referință cu incidență scăzută, modelul a arătat o conservare ridicată a compoziției semnăturii între cohorte (medie de 80%) și a dezvăluit subgrupuri distincte de pacienți în cadrul categoriilor diagnostice mai largi. Semnăturile reflectau caracteristicile biologice cunoscute ale bolilor. Persoanele care purtau variante asociate cu hipercolesterolemia familială au arătat o îmbogățire a semnăturii cardiovasculare. Persoanele cu hematoză clonală de potențial nedeterminat au arătat semnături inflamatorii mai puternice. Sarcinile variantelor rare în receptorul de lipoproteine cu densitate scăzută (LDLR), titin (TTN) și BRCA2 s-au aliniat cu modelele lor asociate bolii. Semnăturile bolii au fost, de asemenea, puternic asociate cu riscul genetic moștenit. De exemplu, scorurile PRS mai mari pentru boala coronariană sau LDL crescut au corespuns unei semnături mai puternice pentru boala cardiovasculară.
În cadrul semnăturii cardiovasculare non-ischemiice, probabilitățile modelate de fibrilație atrială și insuficiență cardiacă au crescut progresiv după vârsta de 55 de ani. Ancestria genetică sud-asiatică a fost asociată cu o încărcătură mai mare a semnăturii cardiovasculare, care a atins un vârf în jurul vârstei de 50-60 de ani și a rămas crescută la vârste mai înaintate. În cadrul semnăturii de malignitate, probabilitatea modelată de boală metastatică a crescut brusc între 60 și 75 de ani. Echipa a găsit modele similare legate de vârstă în rândul seturilor de date.
Modelul a învățat, de asemenea, tiparele de progresie a bolii din datele pacienților, care erau consistente cu cunoștințele medicale stabilite. ALADYNOULLI a capturat secvențele clinice așteptate în care hipercolesterolemia a precedat infarctul miocardic, iar cancerele primare au precedat bolile metastatice. Încărcarea semnăturii cardiovasculare a crescut mai rapid înainte de infarctul miocardic în cazurile de debut precoce decât în cele de debut tardiv, reflectând potențial mecanisme biologice diferite, în ciuda aceluiași diagnostic. Clusterele descriptive au identificat, de asemenea, subgrupuri de pacienți cu depresie sau cancer de sân care aveau încărcături mai mari pentru semnăturile bolilor inflamatorii și metabolice.
Analizele GWAS bazate pe semnături au identificat 151 de loci semnificativi la nivelul întregului genom, inclusiv unele asocieri cardiovasculare care nu au fost identificate ca loci principali în GWAS-ul constituenților cardiovasculari. ALADYNOULLI a obținut arii sub curbă (AUC) mai mari pentru predicția bolilor pe termen scurt și lung decât scorurile de risc clinice stabilite în evaluările efectuate pe baza UKB, deși autorii nu au realizat teste de ipoteză separate pentru fiecare comparație pairwise. Predicțiile PheCode au completat, de asemenea, modelele la nivel de cod ICD prin furnizarea de estimări ale riscurilor la nivel de boală, deși efectele modelului asupra deciziilor clinice și prioritizării tratamentului nu au fost testate.
Conform constatărilor, ALAD
