Cercetătorii descoperă un nou mecanism genetic asociat cu epilepsia și crizele
Cercetătorii de la Baylor College of Medicine și de la Institutul de Cercetare Neurologică Duncan, parte a Spitalului pentru Copii Texas, au descoperit o nouă cale biologică care poate provoca crize atunci când este perturbată.
Aceste descoperiri oferă o abordare nouă pentru îmbunătățirea diagnosticului epilepsiei, pentru care nu se poate identifica o cauză genetică în aproximativ 50% dintre persoanele afectate.
Epilepsia este o afecțiune neurologică ce determină crize recurente și afectează aproximativ 50 de milioane de oameni la nivel mondial, adică aproximativ 1 din 130 de persoane. Deși cercetătorii au identificat peste 1.000 de gene care pot cauza epilepsia atunci când sunt perturbate, mai mult de jumătate dintre pacienții cu o cauză genetică suspectată nu au un diagnostic genetic.
Dr. Hugo Bellen, autor corespunzător și profesor distins în cadrul Departamentului de Genetică Moleculară și Umană de la Baylor, a subliniat că epilepsia poate fi cauzată nu doar de defecte ale unei singure gene, așa cum s-a considerat tradițional, ci și de combinații specifice de două sau mai multe gene defecte. Studiul, publicat în Journal of Clinical Investigation, ar putea conduce la îmbunătățiri în diagnosticarea genetică și tratamentul multor cazuri nerezolvate sau rezistente la medicamente.
Relativ puține gene legate de crize au fost studiate în detaliu. Cele mai multe dintre acestea au fost asociate cu activitatea sinaptică crescută, adică comunicarea între celulele cerebrale. „Dar ce se întâmplă cu alte gene asociate crizelor care nu se încadrează clar în această categorie?”, a spus Dr. Shenzhao Lu, autor principal și instructor de genetică moleculară și umană. „Pentru a ajuta persoanele cu crize, trebuie să descoperim cum perturbările genetice cauzează această afecțiune. În studiul actual, ne-am concentrat pe un grup de gene asociate crizelor care sunt implicate în biologia actinei.”
Actina este o proteină prezentă în toate celulele și formează filamente, asemănătoare unor mici blocuri de construcție, care se conectează pentru a construi sau remodela structura celulară. Aceste filamente constituie fundația citoscheletului, structuri interne esențiale pentru multe procese celulare, cum ar fi aderența celulară, motilitatea celulară și transportul materialelor în interiorul celulelor. Celulele controlează formarea filamentelor de actină prin intermediul numeroaselor gene de reglare a actinei.
În 2022, Lu și colegii din laboratorul lui Bellen au găsit pentru prima dată o asociere între variantele defectuoase ale genei umane TIAM1 și o afecțiune neurologică cu crize. Proteina TIAM1 este abundentă în neuroni, unde ajută la reglarea formării filamentelor de actină.
În studiul actual, cercetătorii au folosit musca Drosophila melanogaster pentru a înțelege cum o genă TIAM1 defectuoasă, numită sif la muscă, ar putea conduce la epilepsie. „Am descoperit că muștele mutant sif au crize,” a explicat Lu. „Aceste muște produc filamente de actină defectuoase, care sunt mai scurte decât cele din muștele normale și se acumulează în grupuri în interiorul neuronilor. Observăm acest lucru atât în celulele de muscă, cât și în cele umane. Interesant este că nu toate tipurile de neuroni sunt afectate. Neuronii excitatori care produc mediatorul chimic glutamat, numiți neuroni glutaminergici, sunt principala categorie de neuroni modificați de gena defectuoasă.”
Echipa a anticipat că neuronii cu defecte în filamentul de actină vor prezenta probleme în structura lor sau în conexiunile care ar putea explica crizele. „Am constatat că neuronii din muștele lipsiți de gena sif nu erau structural diferiți de neuronii normali, dar erau excesiv de activi,” a spus Lu. „Dacă structura și conexiunile păreau normale, ce anume provoca crizele?”
Literatura arată că actina este asociată și cu diviziunea mitocondrială. Mitocondriile sunt structuri din interiorul celulelor care furnizează energia necesară pentru funcționarea celulară. „Am observat că neuronii cu defecte în filamentul de actină aveau, de asemenea, mai multe mitocondrii, care erau mai mici decât cele din celulele normale,” a explicat Lu. „Aceste mitocondrii sunt mai active și produc niveluri mai ridicate de specii reactive de oxigen (ROS).”
ROS sunt forme de molecule de oxigen foarte reactive, care sunt produse natural în organismul nostru. Ele sunt utile și necesare în cantități mici, dar, atunci când sunt produse în exces, pot provoca daune celulelor. „Prea multe ROS pot duce la o transmisie glutaminergică crescută și, apoi, la crize,” a adăugat Lu. „Descoperirile indică către o nouă cale actină-mitocondrii-glutamat (AMG) implicând genele de reglare a actinei asociate cu epilepsia.”
Este important de menționat că inhibarea componentelor acestei căi poate reduce crizele la musca Drosophila. Prevenirea fragmentării mitocondriale cu medicamentul Mdivi-1 a suprimat semnificativ crizele în mutanții sif, iar tratamentul mutanților sif cu un medicament anti-ROS numit NACA a redus crizele și a suprimat transmisia glutaminergică crescută.
În plus, echipa a demonstrat că combinarea a două gene defecte ale căii AMG poate provoca crize. „Persoanele cu epilepsie de origine necunoscută prezintă mai multe gene AMG defecte comparativ cu persoanele fără această afecțiune,” a afirmat Bellen. „Modelarea acestor combinații de gene observate la pacienți în musca Drosophila a confirmat că multe dintre ele cresc susceptibilitatea la crize. În ansamblu, descoperirile sugerează o nouă cale biologică care poate duce la crize atunci când este perturbată și pot fi folosite pentru a identifica perechi de gene asociate cu crize pentru un diagnostic îmbunătățit. Mecanismul nou sugerează, de asemenea, ținte terapeutice potențiale.”
