Stimularea cerebrală de tip ECT reîntinerește neașteptat neuronii maturi
Aproape 90 de ani după ce Ugo Cerletti și Lucio Bini au introdus terapia electroconvulsivă (ECT), terapiile de stimulare cerebrală, cum ar fi ECT și stimularea magnetică transcraniană repetitivă (rTMS), sunt comune în psihiatrie datorită eficienței lor ridicate în tratarea depresiei și schizofreniei; însă mecanismele lor celulare rămân slab înțelese.
Echipa de cercetători a introdus REPOPS, o formă de stimulare modelată pe șoareci, concepută pentru a imita caracteristicile esențiale ale activării neuronale de tip ECT.
Șoarecii supuși REPOPS au prezentat o activitate locomotorie crescută și un comportament redus de tip depresiv, demonstrând schimbări comportamentale durabile induse de stimulare, asemănătoare cu stările de tip ECT. La nivel celular, stimularea a indus un stadiu de dematurare celulară, în care neuronii adulți au avut modele de exprimare genică asemănătoare celor observate în dezvoltarea postnatală timpurie. Stimularea timp de trei zile a provocat doar schimbări tranzitorii, în timp ce stimularea timp de zece zile a dus la un stadiu stabil de dematurare care a persistat mai mult de o lună. Harta genomică a accesibilității cromatinice a relevat schimbări răspândite și persistente, oferind dovezi moleculare pentru durabilitatea acestui stadiu.
O reanaliză a datelor de secvențiere a ARN-ului din creierul pacienților cu tulburări de dispoziție a arătat că persoanele tratate cu ECT au prezentat un model similar de exprimare genică imatură în girusul dentat, comparativ cu pacienții care nu au fost tratați cu ECT, sugerând că schimbări similare pot apărea și în girusul dentat uman după ECT.
O descoperire surprinzătoare a fost apariția reîntoarcerii ciclului celular în neuronii maturi. O analiză a exprimării genice a relevat că, în ciuda faptului că sunt post-mitotici (celule care nu se mai divid), neuronii după REPOPS au arătat modele de exprimare genică caracteristice fazei G2/M a ciclului celular, însoțite de semne nucleare ale mitozei – fosforilarea histonelor, disfuncția laminei nucleare și condensarea cromatinei. Aceste schimbări moleculare și structurale sugerează o reprogramare nucleară. Folosind tehnologia de editare genomică, cercetătorii au demonstrat că șoarecii lipsiți de Cyclin B, un regulator molecular cheie al tranziției fazei G2/M, au prezentat o reprogramare nucleară și schimbări comportamentale reduse, identificându-l ca un factor declanșator al stării celulare induse de stimularea neuronală.
Cercetătorii au investigat apoi cum reprogramarea nucleară afectează funcția neuronală. Au utilizat imagistica microscopică a fluxurilor de calciu, un indicator al activității neuronale, în șoareci în comportament. Interesant este că REPOPS nu a activat pur și simplu neuronii, ci a produs o schimbare modelată în modul în care neuronii codifică diferite tipuri de informație – codificarea spațială a fost suprimată, în timp ce codificarea legată de viteză a fost îmbunătățită – și aceste schimbări au persistat mai mult de două săptămâni.
În ansamblu, aceste descoperiri moleculare, structurale nucleare și funcționale i-au condus pe cercetători să propună că starea celulară dematurată indusă de stimularea de tip ECT reprezintă un „stadiu intermediar” de plasticitate ridicată – nici starea normală matură, nici cea complet imatură – unde configurația specifică poate depinde de intensitatea, frecvența și condițiile aplicate activității neuronale. Plasticitatea care susține efectele terapeutice în depresie ar putea, în condiții diferite, cum ar fi epilepsia sau neurodegenerarea, să contribuie la patologie.
Reprogramarea nucleară – capacitatea neuronilor de a-și remodela fundamental propria identitate – este un mecanism candidat pe care nu l-am considerat anterior. Aceste descoperiri oferă un nou cadru celular pentru a gândi despre cum pot apărea schimbări durabile în funcția neuronală și oferă o potențială direcție pentru terapie îmbunătățită.
