Cercetarea descoperă mecanismul inflamației hepatice cauzate de HBV
Infecția cronică cu virusul hepatitei B (HBV) rămâne o cauză majoră a morbidității hepatice la nivel global, provocând necroinflamație progresivă ce duce adesea la ciroză și carcinom hepatocelular.
Deși importanța clinică a acestui stadiu inflamator cronic este recunoscută, mecanismele moleculare precise care inițiază și mențin leziunile hepatice induse de HBV rămân slab înțelese.
Un studiu recent publicat în Genes & Diseases, realizat de cercetători de la Universitatea Medicală Chongqing, a investigat mecanismele din spatele inflamației hepatice induse de HBV și a identificat o cascadă de semnalizare dependentă de speciile reactive de oxigen (ROS) care activează calea Jak2/Stat3, declanșând astfel răspunsurile inflamatorii hepatice.
Analizele transcriptomice efectuate pe șoareci transgenici HBV și pe probe de ficat de la pacienți cu infecție cronică cu HBV au relevat că inflamația hepatică timpurie se caracterizează printr-o suprimare pronunțată a fosforilării oxidative mitocondriale (OXPHOS), în special a genelor asociate cu complexe respiratorii mitocondriale I și III, ceea ce duce la disfuncție respiratorie mitocondrială.
Studiile funcționale realizate cu linii celulare hepatice care replică HBV au demonstrat că replicarea virală persistentă afectează progresiv respirația mitocondrială, rezultând în creșterea producției intracelulare de ROS. Această perturbare metabolică generează o acumulare excesivă de ROS în hepatocite.
Disfuncția mitocondrială similară și stresul oxidativ au fost observate în modelele murine de replicare HBV în etapele timpurii ale inflamației hepatice, ceea ce sugerează că disfuncția mitocondrială și acumularea rezultată de ROS reprezintă evenimente inițiale în răspunsurile inflamatorii asociate cu HBV.
Investigațiile mecanistice au demonstrat că acumularea de ROS activează regulatorul antioxidant Nrf2, care, la rândul său, sporește producția citokinelor pro-inflamatorii IL-6 și IL-8. Aceste citokine stimulează fosforilarea Jak2 și Stat3 fără a altera expresia totală a proteinelor, conducând la activarea transcripțională a mai multor gene inflamatorii, inclusiv Saa1, S100a9, Icam1 și Socs3, implicate în recrutarea celulelor imune și inflamația hepatică.
Manipularea farmacologică a nivelurilor de ROS a confirmat și acest mecanism, deoarece neutralizarea ROS cu Mito-TEMPO sau suprimarea replicării HBV a redus activarea Nrf2, producția de citokine, semnalizarea Jak2/Stat3 și expresia genelor inflamatorii, în timp ce inducția ROS a generat efecte opuse.
Acest mecanism a fost validat suplimentar in vivo utilizând un model de șoarece pAAV/HBV1.2 cu replicare HBV persistentă, unde stresul oxidativ crescut a coincis cu o expresie crescută a Nrf2, o producție sporită de IL-6 și IL-8, activarea semnalizării Jak2/Stat3 și infiltrarea celulelor inflamatorii în ficat.
Tratamentul cu antioxidantul N-acetilcisteină (NAC) a redus semnificativ acumularea hepatică de ROS, a suprimat activarea căii Jak2/Stat3, a diminuat expresia citokinelor inflamatorii și a ameliorat inflamația hepatică, demonstrând că stresul oxidativ este un regulator critic al răspunsurilor inflamatorii induse de HBV.
În concluzie, acest studiu stabilește acumularea de ROS indusă de disfuncția mitocondrială ca un declanșator esențial al inflamației hepatice asociate cu HBV prin activarea axei de semnalizare Nrf2-IL-6/IL-8-Jak2/Stat3. Prin corelarea replicării virale cu stresul oxidativ și semnalizarea inflamatorie, acest studiu oferă informații mecaniste asupra patogenezei timpurii a hepatitei B cronice și identifică activarea Jak2/Stat3 dependentă de ROS ca o potențială țintă terapeutică pentru prevenirea progresiei bolii hepatice induse de inflamație.
