Cinci ceasuri epigenetice evidențiază semnale comune și distincte ale îmbătrânirii
Un studiu amplu multi-omic a cartografiat motivele pentru care ceasurile epigenetice surprind diferite aspecte ale îmbătrânirii și a arătat cum scorurile de expresie genică pot îmbunătăți interpretarea acestora.
Într-o cercetare recentă publicată în jurnalul npj Aging, o echipă de cercetători a identificat căile biologice și semnăturile de expresie genică asociate cu cele mai utilizate ceasuri epigenetice și a evaluat cum scorurile de expresie genică legate de îmbătrânire (TAGS) sunt corelate cu rezultatele legate de sănătate asociate îmbătrânirii.
De ce unii oameni rămân mai sănătoși decât alții, în ciuda vârstei cronologice similare? Această diferență poate fi atribuită îmbătrânirii biologice mai degrabă decât vârstei cronologice. Ceasurile epigenetice sunt utilizate de cercetători pentru a măsura cât de repede îmbătrânește corpul uman. Aceste ceasuri pot prezice riscurile pentru sănătate mai bine decât vârsta cronologică, dar procesele biologice care stau la baza acestor predicții rămân neclare. Aceste ceasuri măsoară modelele de metilare a ADN-ului legate de vârstă, care pot fi asociate cu activitatea genică.
Studiul a analizat datele din cadrul HRS Venous Blood Study, concentrându-se pe participanții care aveau atât date DNAm, cât și RNA-seq disponibile. Din cei 4.018 participanți cu rezultate DNAm, 3.227 au fost analizați datorită disponibilității datelor complete de transcriptom și covariate.
Pentru a dezvolta și evalua intern scorurile transcriptomice, eșantionul analitic a fost împărțit aleatoriu în două seturi: un set de antrenament care a cuprins 80% din eșantionul total și un set de testare care a inclus 20% din eșantion. Studiul a analizat cele cinci ceasuri epigenetice: Horvath, Hannum, PhenoAge, GrimAge și DunedinPACE.
Folosind setul de date de antrenament, cercetătorii au efectuat analize de expresie genică diferențială (DGE) pentru a identifica genele ale căror niveluri de expresie erau asociate cu fiecare măsură de accelerare a vârstei epigenetice. Listele rezultante de gene au fost analizate utilizând GSEA pentru a identifica căile biologice asociate fiecărui ceas. Analiza a abordat și asemănările și diferențele dintre căile comune și specifice ale celor cinci ceasuri.
În final, cercetătorii au dezvoltat TAGS din genele exprimate diferențial (DEGs) și au evaluat relațiile acestora cu măsurile de accelerare a vârstei epigenetice și cu multiple rezultate legate de sănătate în setul de testare. Studiul a evaluat transferabilitatea scorurilor transcriptomice comparându-le cu ceasurile epigenetice parentale și cu rezultatele legate de boli din trei seturi externe.
Analiza a relevat diferențe semnificative în semnăturile moleculare reprezentate de cele cinci ceasuri epigenetice. Numărul de DEGs a variat considerabil, de la 49 pentru ceasul Horvath la 3.204 pentru DunedinPACE. Aceste diferențe nu s-au corelat cu numărul de CpGs din fiecare ceas, demonstrând că ceasurile mai mari nu captează neapărat mai multe schimbări de expresie genică.
Nu a fost identificată nicio DEG comună tuturor celor cinci ceasuri, iar DunedinPACE a avut cea mai mare proporție de DEGs unice, sugerând că fiecare ceas surprinde procese distincte în îmbătrânirea biologică. Cea mai mare suprapunere de DEG a fost observată între ceasurile de a doua și a treia generație, în special GrimAge, PhenoAge și DunedinPACE.
Analizele suplimentare au arătat că căile biologice asociate ceasurilor diferă semnificativ. DunedinPACE a avut cele mai multe căi asociate, în timp ce Horvath a avut cele mai puține. Nicio cale biologică Reactome nu a fost comună tuturor ceasurilor, deși mai multe căi legate de imunitate, inclusiv degranularea neutrofilelor, semnalizarea sistemului imunitar înnăscut și semnalizarea sistemului imunitar, au fost împărtășite de Hannum, PhenoAge, GrimAge și DunedinPACE.
În plus, căile asociate cu acțiuni antimicrobiene au fost observate în subgrupuri ale ceasurilor. Analiza fiecărui ceas a relevat căi biologice distincte îmbogățite cu gene: ceasul Horvath a fost asociat cu căi implicate în metabolism și transducția semnalului, în timp ce ceasul Hannum a fost asociat cu homeostazia și procesele peretelui vascular.
Ceasul GrimAge a fost legat de semnalizarea interferonului, în timp ce ceasul PhenoAge a fost legat de căile de senescență celulară, iar ceasul DunedinPACE a fost asociat cu o varietate de căi biologice, inclusiv metabolismul proteinelor, semnalizarea imunității, dezvoltarea sistemului nervos și respirația celulară.
Când au fost examinate procesele biologice mai largi conform Gene Ontology (GO), a apărut o suprapunere mai mare între ceasuri decât în căile individuale. Analiza a generat patru teme funcționale principale: procese metabolice și macromoleculare, procese de dezvoltare, funcții ale sistemului imunitar și căi de reglare și semnalizare. Aceasta demonstrează că, deși semnăturile moleculare ale ceasurilor sunt diferite, ele împărtășesc mai multe procese biologice largi asociate cu îmbătrânirea.
Cercetătorii au dezvoltat apoi TAGS pentru fiecare ceas și au testat asocierile acestora cu rezultatele legate de îmbătrânire. Fiecare scor TAGS a arătat corelații pozitive cu ceasul epigenetic corespunzător, cea mai puternică corelație fiind observată pentru DunedinPACE. În mai multe cazuri, TAGS au arătat asocieri mai mari cu măsurile legate de îmbătrânire decât ceasurile epigenetice originale.
Asocieri mai puternice au fost observate pentru mortalitate, fragilitate, activități zilnice, viteza de mers, probleme cardiace, diabet, probleme pulmonare, lungimea telomerilor și interleukina-6. TAGS nu au fost predictori semnificativi pentru problemele psihologice, în timp ce asocierile cu forța de prindere, capacitatea cognitivă și interleukina-10 au fost mixte.
Validarea în seturi externe a produs corelații comparabile, dar variabile, cu ceasurile epigenetice parentale și asocieri cu rezultatele legate de boli, oferind suport preliminar pentru transferabilitatea scorurilor transcriptomice.
Cercetarea a arătat că ceasurile epigenetice cunoscute erau asociate cu diferite căi biologice, mai degrabă decât cu un singur mecanism universal de îmbătrânire, iar măsurile de accelerare a vârstei epigenetice erau corelate cu modelele de expresie genică din sângele uman, ajutând la clarificarea interpretării biologice a ceasurilor. TAGS au completat ceasurile epigenetice existente și, în mai multe cazuri, au arătat asocieri mai puternice cu bolile legate de îmbătrânire, funcția fizică și mortalitatea.</
