Mutațiile hepatitei B oculta contribuie la dezvoltarea cancerului hepatic prin calea Akt mTOR
Infecția cu virusul hepatitei B ocult (OBI) reprezintă o provocare semnificativă pentru sănătatea globală, adesea nefiind detectată prin screening-ul viral standard, dar contribuind constant la patogeneza carcinomului hepatocelular (HCC).
Un factor critic, dar insuficient înțeles, în tumorigenesisul asociat OBI este apariția frecventă a mutațiilor în regiunea genomică pre-S a HBV. Deși aceste mutații sunt corelate cu boli hepatice avansate, mecanismele moleculare precise prin care acestea utilizează mașinăria celulară a gazdei pentru a alimenta creșterea tumorală necontrolată au rămas în mare parte neclare.
O nouă cercetare, publicată în Genes & Diseases de către cercetători de la National Center of Gerontology, Beijing Engineering Research Center of Laboratory Medicine și Peking Union Medical College, a investigat capacitatea oncogenă a unor mutații specifice asociate OBI pentru a descoperi rolul acestora în proliferarea celulară anormală.
Prin experimente moleculare riguroase in vitro, utilizând plasmide HBV complete de tip sălbatic și mutate transfectate în celulele hepatom umane (Huh-7), cercetătorii au evaluat sistematic dinamica creșterii și ciclului celular. Datele au arătat că anumite mutații asociate OBI, și anume E39K, D44N, N98T, H128R și I161T, accelerează tranziția fazei G1/S a ciclului celular, ducând la o proliferare celulară agresivă.
Analizele proteice cuprinzătoare au descifrat rețelele intracelulare subiacente, demonstrând că aceste mutații reglează agresiv expresia proteinei mari de suprafață a hepatitei B (LHBs). Această excesivă LHBs declanșează ulterior o activare masivă a cascadei de semnalizare Akt/mTOR, care reglează puternic driverul ciclului celular Cyclin D1 și kinazele asociate CDK4 și CDK6. Această creștere țintită a proteinelor distruge punctele de control normale ale celulelor, dezlănțuind diviziunea celulară necontrolată.
Pentru a contracara aceste efecte severe de hiperproliferare, cercetătorii au explorat potențialul terapeutic al inhibitorilor de kinază țintiți. Asasurile celulare avansate au confirmat că administrarea inhibitorului Akt MK2206 sau a inhibitorului mTOR rapamicină a interceptat cu succes această cascadă malignă, suprimând decisiv hiperproliferarea indusă de mutații și oprind celulele în faza G0/G1.
Prin blocarea chimică a axei de semnalizare Akt/mTOR, aceste terapii țintite au înlăturat avantajul de creștere oncogenică al celulelor hepatom mutate, protejând fundamental celulele hepatice de replicarea necontrolată. Deși aceste date cuprinzătoare evidențiază influența critică a mutațiilor pre-S asociate OBI în reglarea ciclului celular, sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a traduce aceste intervenții țintite în terapii pentru oameni.
În concluzie, elucidarea rolului oncogenic al rețelei de semnalizare LHBs-Akt/mTOR/Cyclin D1 oferă o nouă strategie puternică pentru a combate cancerul hepatic asociat OBI. Această descoperire semnificativă plasează direct anumiți inhibitori Akt și mTOR ca fiind candidați terapeutici foarte promițători pentru următoarea generație de tratamente de precizie pentru carcinomul hepatocelular.
