O platformă AI descoperă un nou tratament potențial pentru durerea cronică
În ciuda accesibilității pe scară largă a analgezicelor, gestionarea durerii rămâne una dintre cele mai mari provocări în medicina modernă, peste 20% din populația globală suferind de durere cronică, în special de durerea neuropatică cronică caracterizată prin sensibilizare centrală.
În prezent, standardul de îngrijire se bazează în mare măsură pe opioide și antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care sunt limitate de eficacitate insuficientă, toxicitate gastrointestinală și riscuri serioase de dependență și adicție. Aceasta subliniază necesitatea unor analgezice inovatoare, eficiente, non-dependente și care pătrund în creier.
Insilico Medicine, o companie de descoperire a medicamentelor bazată pe AI, aflată în stadiu clinic, abordează această nevoie critică neîndeplinită prin utilizarea AI pentru a descoperi mecanisme biologice noi și a dezvolta terapii inovatoare. Recent, compania a anunțat nominalizarea ISM9528 ca un Compus Candidat Preclinic (PCC) pentru gestionarea durerii. Identificat de PandaOmics, ISM9528 este un inhibitor potențial de primă clasă, care pătrunde în creier și este disponibil pe cale orală, oferind o abordare de tratament non-opioid prin acționarea unui mecanism biologic anterior neexplorat.
Acest moment marchează cea de-a 31-a PCC nominalizată de Insilico din 2021, validând în continuare capacitățile de cercetare și dezvoltare bazate pe AI ale companiei.
„A vedea un candidat non-opioid care depășește morfina în modele preclinice este un jalon fără precedent, poate unul dintre cele mai remarcabile și neașteptate rezultate din istoria companiei noastre, rezultatul frontierelor AI, ingeniozității umane și serendipității științifice. Descoperirea țintelor pentru mecanisme umane extrem de complexe, cum ar fi durerea cronică și migrenele, durează istoric peste un deceniu, dar PandaOmics a cartografiat precis acest traseu, conducându-ne la cea de-a 31-a PCC din 2021. Prin înțelegerea biologiei din spate, nu doar că abordăm gestionarea durerii, ci ne apropiem și mai mult de ambiția noastră supremă: decodificarea biologiei îmbătrânirii prin strategia noastră duală”, a declarat Alex Zhavoronkov.
Pentru a găsi o nouă cale pentru gestionarea durerii, echipa a folosit PandaOmics, motorul AI al Insilico pentru identificarea și prioritizarea țintelor terapeutice. Prin analiza unor seturi masive de date omice, textuale și multimodale, PandaOmics a ajutat echipa să descopere un nou tipar legat de durere, evidențiind potențialul Țintei Z din portofoliul actual al Insilico, o țintă nouă care nu a fost legată sistematic de gestionarea durerii până acum.
Analizele bioinformatice ulterioare ale datelor din modele umane și animale au arătat o expresie mare a Țintei Z în tipurile de celule legate de durere, întărind încrederea echipei de a avansa în testele de laborator. Rapid, s-a trecut la validarea in vivo, utilizând modele de șoareci specializați pentru a imita mecanismele umane ale durerii, demonstrând o eficacitate robustă și dependentă de dozare în gestionarea durerii, cu un potențial comparabil sau chiar superior soluțiilor curente, inclusiv morfina.
După validarea țintei, echipa a urmărit proprietățile care pătrund în creier și un echilibru între eficacitate și siguranță, utilizând Chemistry42, platforma de chimie generativă a Insilico, care include peste 40 de modele selective integrate în mai multe aplicații afiliate pentru a regenera compuși cu selectivitate optimizată și proprietăți ADMET pentru indicația de durere. După cicluri iterative de generare AI, feedback uman și rafinament, ISM9528 a fost selectat ca principal compus pentru proiect.
„Nominalizarea ISM9528 ca cea de-a 31-a candidatură de medicament a Insilico validează reproducibilitatea și precizia platformei noastre AI de la un capăt la altul”, afirmă Feng Ren. „Oferind atât un mecanism de acțiune nou, cât și o structură chimică distinctă, ISM9528 oferă o eficacitate superioară și un profil favorabil de siguranță, cu trăsături promițătoare de pătrundere în creier. Privind înainte, suntem încrezători că integrarea noastră continuă a AI generativ și automatizării va stabili noi standarde, va oferi dovezi solide de concept și va introduce beneficii clinice reale pentru pacienți.”
În studiile preclinice, ISM9528 a demonstrat o eficacitate superioară comparativ cu standardul de îngrijire în modele validate de durere acută postchirurgicală și durere neuropatică, ca tratament oral. În plus, screeningurile de siguranță in vitro și in vivo, efectuate pe multiple paneluri și modele animale, au confirmat proprietăți excepționale de siguranță, în timp ce absorbția sistemică rapidă și permeabilitatea excelentă a barierei sânge-creier susțin un profil favorabil DMPK.
În modelul de ligare a nervului spinal (SNL) la șobolani pentru durerea neuropatică, ISM9528 a restabilit dependent de dozare allodinia mecanică. Doza medie a oferit un efect analgezic semnificativ pe toate intervalele de timp până la 6 ore post-administrare, comparabil cu Pregabalin, un standard de îngrijire pentru durere la niveluri de dozare similare.
În modelul de durere acută postchirurgicală, pe lângă eficacitatea dependentă de dozare, ISM9528 a demonstrat o eficacitate rapidă la 0,5 ore după administrare, depășind doza echivalentă de Pregabalin.
„Există o nevoie imensă nesatisfăcută pentru medicamente non-opioide pentru durere, iar datele preclinice pentru ISM9528 sunt foarte promițătoare”, afirmă Carol Satler. „Acesta este ceea ce numim un moment „Eureka”, tipul de descoperire care schimbă complet peisajul modului în care tratăm pacienții. Accelerăm acest program interesant către studii clinice în 2027, conduși de dorința de a livra un medicament care va transforma cu adevărat îngrijirea pacienților.”
Ca o companie de biotehnologie bazată pe AI, Insilico redefinește eficiența dezvoltării preclinice a medicamentelor prin intermediul platformei sale avansate de AI și automatizare, stabilind un nou standard pentru industrie. În timp ce descoperirea tradițională a medicamentelor în stadiu incipient durează, în mod normal, între 2,5 și 4 ani, Insilico a ajuns constant la nominalizarea PCC în medie de doar 12 până la 18 luni, cu doar 60 până la 200 de molecule sintetizate și testate per program. Din 2021, compania a nominalizat 31 PCC-uri, dintre care 13 au primit aprobat sau autorizat IND.
În timp ce extinde aplicațiile practice ale tehnologiei sale în descoperirea medicamentelor și cercetarea în știința vieții, Insilico îmbunătățește continuu performanța platformei sale AI. Bazându-se pe o experiență vastă și seturi de date din platforma sa de antrenament, compania a distilat mii de benchmarkuri și le-a integrat în MMAI Gym.
