Noul editor de gene OpenABE îmbunătățește eficiența editării de până la 36 de ori
Un grup de cercetare comun, condus de profesorul Daesik Kim (Departamentul de Medicină, Universitatea Sungkyunkwan), împreună cu profesorul Yong-Sub Kim (Colegiul de Medicină al Universității Ulsan) și profesorul Jae-Hyun Park (Școala de Medicină a Universității Sungkyunkwan), a anunțat dezvoltarea „OpenABE” (Open Adenine Base Editor).
Prin inginerie precisă a editorilor de baze de generație următoare, derivate din AI, folosind ingineria proteică ghidată de structură, echipa a crescut eficiența editării genelor de până la 36 de ori în comparație cu modelele convenționale. Această cercetare este evaluată ca având un fundament solid pentru tratamentele sigure ale diferitelor boli genetice care au fost anterior greu de tratat.
Editorii de baze adenine (ABEs) reprezintă o tehnologie de vârf în editarea genelor, capabilă să identifice literele incorecte (adenină) și să le corecteze în literele corespunzătoare (guanină) din secvența ADN-ului, considerată schița vieții. Recent, cercetările care utilizează inteligența artificială pentru a proiecta rapid editori de gene novatori, care nu se găsesc în natură, au atras o atenție semnificativă în comunitatea științifică. Cu toate acestea, modelele inițiale create de AI s-au confruntat cu o eficiență scăzută în editarea genelor și efecte off-target și bystander frecvente, în care literele genetice neintenționate din afara site-ului țintă erau modificate, limitând astfel siguranța pentru aplicațiile clinice la pacienți.
Prin predicții bazate pe AlphaFold, echipa de cercetare condusă de profesorul Daesik Kim a analizat cu atenție structura tridimensională a editorilor de baze, ca și cum ar fi examinat o hartă 3D. Prin această analiză, au identificat regiuni critice care ajută editorul să prindă ferm ADN-ul țintă fără a-și pierde controlul. Echipa a realizat o inginerie structurală precisă, introducând mutații personalizate în aceste regiuni cheie și adăugând o structură specializată derivată din editorul de baze convențional cu performanțe superioare.
Editorii de gene de generație următoare, „OpenABE 1.1” și „OpenABE 1.2”, au demonstrat capacități de editare de 16 până la 36 de ori mai puternice decât editorii de gene proiectați de AI existenți. Această performanță îi plasează pe aceeași linie cu ABE8e, considerat în prezent standardul de aur în laboratoarele din întreaga lume. În plus, echipa a redus semnificativ efectele off-target în jurul genelor țintă, o problemă cronică a editorilor de gene AI, obținând o precizie ridicată care corectează exclusiv genele intenționate.
Este demn de remarcat că acest studiu a demonstrat că editarea precisă este realizabilă nu doar pentru ADN-ul din nucleu, centrul celulei, ci și pentru ADN-ul din mitocondrii, care produc energie celulară, dar care s-au dovedit a fi dificile de editat din cauza structurii lor unice. De asemenea, prin encapsularea acestor editori de gene în particule virale inginerizate (eVLPs) pentru livrarea celulară, echipa a asigurat standarde de siguranță ridicate care permit editarea selectivă a doar uneia sau două gene țintă care necesită tratament.
Profesorul Daesik Kim de la Universitatea Sungkyunkwan a declarat: „Acest studiu reprezintă o inovație de referință în care oamenii de știință au depășit limitările editorilor de gene proiectați inițial de AI prin utilizarea ingineriei proteice ghidate de structură. Prin deschiderea unei căi pentru a trata în siguranță cauzele bolilor genetice atât în nucleu, cât și în mitocondrii, ne așteptăm ca această lucrare să accelereze semnificativ dezvoltarea terapiilor pentru tulburările genetice.” Descoperirile au fost publicate într-o revistă internațională renumită în domeniul geneticii și biologiei moleculare, atrăgând o atenție largă din partea comunității științifice globale.
Echipa de cercetare a dezvăluit recent că „OpenCRISPR-1”, un editor de gene de generație următoare proiectat de AI, menține o eficiență de editare a genelor comparabilă cu Cas9 convențional, reducând în același timp mutațiile off-target cu până la 553 de ori. În plus, prin aplicarea OpenCRISPR-1 la tehnologia de editare primară și sistemele de livrare prin particule virale inginerizate (eVLP), au demonstrat potențialul său de expansiune într-o platformă de terapie genică de generație următoare, extrem de eficientă și precisă.
