O proteină secretată de tumori crește permeabilitatea vaselor de sânge din plămâni pentru metastaze
O proteină secretată de tipuri comune de cancer face ca vasele de sânge să devină mai permeabile, permițând astfel formarea metastazelor în plămâni, conform unui studiu condus de cercetători de la Weill Cornell Medicine și Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Descoperirea ar putea conduce la noi metode de monitorizare și reducere a riscului de metastaze pulmonare la pacienții cu cancer.
Cercetătorii, ale căror rezultate au fost publicate pe 5 august în Nature Cancer, au căutat să explice cum anumite tumori își îmbunătățesc capacitatea de a metastaza în plămâni prin secreția de vezicule și particule mici care transportă proteine, ADN și alte molecule. Aceste vezicule extracelulare și particule (EVPs) sunt secretate de aproape toate celulele ca un mod de a semnala altor celule și de a ajuta la modelarea mediului înconjurător, iar tumorile le-au adaptat în scopuri proprii.
În studiu, cercetătorii au identificat o proteină denumită integrină alfa-5 ca fiind încărcătura dintr-un EVP derivat din tumori, care promovează permeabilitatea vaselor de sânge din plămâni și metastaza pulmonară în mai multe tipuri de cancer.
„Aceste descoperiri ne ajută să înțelegem unul dintre mecanismele care stau la baza metastazelor pulmonare, astfel încât să putem începe să ne gândim la modalități de a le detecta și bloca pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților”, a declarat autorul principal al studiului Dr. David Lyden.
Recunoașterea faptului că EVPs secretate de celulele tumorale reprezintă un strat important al biologiei cancerului a apărut doar în ultimele două decenii. Așa cum au demonstrat laboratoarele lui Lyden și ale altora, tumorile folosesc încărcătura moleculară a EVPs pentru a crea un mediu „pro-tumor” local și pentru a pregăti organele îndepărtate pentru metastază.
EVPs tumorale și moleculele pe care le transportă sunt acum considerate ținte promițătoare pentru terapiile anticancerigene și pentru tehnologiile de detecție și monitorizare a cancerului, numite biopsii lichide, care se bazează pe analiza probelor de sânge.
În lucrări anterioare, cercetătorii din laboratorul lui Lyden au descoperit că EVPs provenite de la anumite tumori au o capacitate puternică de a facilita metastaza pulmonară prin inducerea unei permeabilități a vaselor de sânge care permite celulelor tumorale circulante să pătrundă în plămâni. În noul studiu, au căutat încărcătura EVP responsabilă pentru acest efect.
Au confirmat în modele animale că, pentru unele tipuri de cancer — în special melanom, osteosarcom și cancer colorectal — implantarea tumorilor în alte părți ale corpului poate provoca creșteri mari ale permeabilității vaselor de sânge din plămâni, făcând acest lucru prin intermediul EVPs secretate de tumori. Au descoperit că aceste EVPs au același efect atunci când sunt injectate singure în șoareci sănătoși, fără tumori.
„Acest efect asupra vaselor pulmonare este surprinzător de rapid — l-am putut măsura doar o oră sau două după injectarea EVPs”, a spus autorul principal al studiului Dr. Shani Dror.
Cercetătorii se așteptau să descopere că aceste EVPs cauzează permeabilitatea vaselor prin acțiunea directă asupra celulelor endoteliale care căptușesc vasele de sânge. În schimb, au descoperit că EVPs acționează indirect prin intermediul celulelor imune numite macrofage, care se află aproape de vasele de sânge din plămâni și își exercită efectul doar atunci când transportă integrină alfa-5. Chiar și un model de tumoră mamară care nu este predispus la metastazare a făcut-o cu ușurință atunci când au fost adăugate EVPs care conțin integrină alfa-5.
Oamenii de știință au demonstrat că integrina alfa-5 acționează asupra macrofagelor pulmonare, inducerându-le să secrete proteina pro-inflamatorie IL-6, care, la rândul ei, face ca celulele endoteliale din apropiere să slăbească căptușelile vaselor.
Pentru a confirma că rezultatele sunt relevante dincolo de modelele animale de cancer, cercetătorii au analizat un set mare de date de expresie genică în tumori umane, descoperind că o expresie ridicată a integrinei alfa-5 în mai multe tipuri de tumori, inclusiv tumorile colorectale, este asociată cu o supraviețuire generală mai slabă. De asemenea, au găsit probe tumorale de la pacienți cu cancer colorectal intermediar până avansat care au eliberat EVPs conținând integrină alfa-5 și au fost într-adevăr capabile să inducă permeabilitate vasculară.
Rezultatele dezvăluie un mecanism important care promovează metastaza în unele tipuri de cancer și au implicații clinice potențiale.
„O posibilitate ar fi să încercăm să detectăm aceste EVPs care conțin integrină alfa-5 în timpul intervențiilor chirurgicale pentru cancer, pentru a evalua riscul de metastază”, a spus unul dintre autorii corespondenți ai studiului Dr. Jacqueline Bromberg. „Dacă am avea un medicament eficient pentru blocarea integrinei alfa-5, l-am putea administra în timpul intervenției chirurgicale pentru a reduce potențial riscul de metastază.”
