Strategiile de prevenție pe termen lung împotriva HIV ar putea reduce decalajul până la vaccin
Cercetătorii au prezentat modalități prin care intervențiile biomedicale existente și emergente pot diminua transmiterea HIV, în timp ce căutarea unui vaccin eficient continuă.
Într-o revizuire recent publicată în revista Viruses, cercetătorii au sintetizat peisajul în continuă evoluție al intervențiilor biomedicale non-vaccinale, ce vizează reducerea dobândirii și transmisiei virusului imunodeficienței umane (HIV).
Aceștia au explorat mai multe bariere biologice fundamentale care au complicat dezvoltarea intervențiilor eficiente împotriva HIV, inclusiv variabilitatea genetică ridicată observată în tulpinile HIV, glicozilarea envelopei virusului și persistența rezervoarelor virale latente. În plus, au subliniat eficacitatea clinică și obstacolele logistice ale modalităților de prevenție contemporane.
Autorii au evidențiat că, deși un vaccin profilactic eficient împotriva HIV rămâne în continuare greu de realizat, dezvoltarea unor strategii precum injecțiile pe termen lung, tehnologiile de editare genetică și anticorpii neutralizanți pe scară largă (bNAbs) ar putea oferi căi viabile către atingerea obiectivului global din 2030 de a încheia epidemia sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA).
În ciuda a peste patru decenii de cercetare clinică intensă, HIV rămâne una dintre cele mai severe și persistente crize globale de sănătate. Estimările actuale indică faptul că aproximativ 39,9 milioane de persoane trăiau cu HIV în 2023, când au fost raportate aproximativ 1,3 milioane de noi infecții.
Deși progresele substanțiale în înțelegerea științifică a HIV au dus la intervenții comportamentale și la terapia antiretrovirală convențională (ART), care au redus semnificativ transmiterea și mortalitatea, ART-ul singur nu poate elimina ADN-ul proviral integrat din rezervoarele celulare latente.
Revizuirile anterioare pe această temă au subliniat necesitatea dezvoltării vaccinurilor profilactice protective, dar au explicat, de asemenea, că obstacolele structurale și evolutive intrinseci virusului împiedică sever eforturile de dezvoltare a vaccinurilor.
În mod specific, HIV prezintă rate de mutație extrem de ridicate cauzate de transcriptaza inversă și o recombinare genomică frecventă, ceea ce face dificilă dezvoltarea vaccinurilor care să ofere o protecție largă împotriva tulpinilor circulante genetic diverse.
În plus, studiile au arătat că glicozilarea densă a proteinelor de pe envelope ale virusului, în special gp120, induce „mascarea conformațională”, permițând virusului să evite anticorpii neutralizanți.
Pentru a aborda aceste lacune persistente în cunoștințe, revizuirea a evaluat și rezumat strategiile biomedicale actuale și investigativă pentru prevenirea și controlul HIV.
Revizuirea a sintetizat dovezi din studii clinice, modele epidemiologice și studii mecaniste, care au fost clasificate în șase domenii majore de provocări: 1. Variabilitate genetică hiper, 2. Glicozilarea envelopei, 3. Rezervoarele virale latente, 4. Limitările modelului animal, 5. Absența unor corelații definite ale protecției și 6. Problemele etice și de biosiguranță în dezvoltarea intervențiilor și testarea clinică.
Intervențiile biomedicale au fost organizate în funcție de stadiul de expunere: înainte de expunere, imediat după expunere sau după ce infecția HIV a devenit stabilită. Au fost discutate: 1. Profilaxia pre-expunere (PrEP), 2. Profilaxia post-expunere (PEP), 3. Tratamentul ca prevenție (TasP) și principiul Indetectabil = Netransmisibil (U=U), 4. Testarea ca prevenție, prevenirea transmiterii verticale și circumcizia medicală voluntară a bărbaților (VMMC), și 5. Tehnologiile emergente, inclusiv abordările de editare genetică precum CRISPR-Cas9 și recombinazele Brec1, precum și infuzia pasivă de bNAbs inginerizați multipli.
Autorii au subliniat că noile formulări pe termen lung, cum ar fi lenacapavir, reprezintă un avans important în profilaxia HIV. În cazul lenacapavir, un inhibitor capsidic HIV-1 pe termen lung, studiile clinice de fază III PURPOSE 1 și 2 au raportat estimări ale eficacității prevenției de 100% și, respectiv, 96%, cu injecții subcutanate administrate o dată la șase luni în populațiile studiate.
De asemenea, injecțiile pe termen lung cu cabotegravir au fost asociate cu o reducere de 66% până la 89% a dobândirii HIV comparativ cu TDF/FTC administrat zilnic. Aceste rezultate susțin potențialul tratamentelor pe termen lung de a aborda provocările legate de aderența la PrEP-ul oral zilnic.
În domeniul controlului post-infecție, autorii au reafirmat că supresia virală mediată de ART sub principiul U=U elimină efectiv riscul de transmitere sexuală atunci când încărcăturile virale rămân continuu suprimate. În plus, studiul a raportat că strategiile cuprinzătoare de prevenire a transmiterii verticale pot reduce ratele de transmitere de la mamă la copil sub 1%.
Circumcizia medicală voluntară a fost, de asemenea, identificată ca o măsură eficientă de prevenire a HIV, studiile subliniind că VMMC a redus riscul de dobândire heterosexuală în rândul bărbaților cu aproximativ 60% prin îndepărtarea țesutului prepuțului, îmbogățit cu ținti CD4+ T-cell. Totuși, aceasta nu elimină riscul de dobândire a HIV, nu previne transmiterea de la bărbații care trăiesc cu HIV către partenerii lor și nu înlocuiește alte măsuri de prevenire.
Evaluările tehnologiilor emergente au evidențiat că abordările de editare genetică, inclusiv editarea mediată de CRISPR a co-receptorului CCR5 și excizia mediată de Brec1 a ADN-ului proviral integrat, au arătat promisiune în studiile de laborator și pe animale, cu dovezi clinice timpurii limitate disponibile pentru unele abordări. bNAbs bispecifici și trispecifici au demonstrat o lățime antivirală îmbunătățită, în principal în modelele preclinice, în timp ce bNAbs infuzați pasiv au arătat o siguranță și o tolerabilitate acceptabile la oameni.
Cu toate acestea, aceste abordări rămân experimentale. Editarea genetică se confruntă cu provocări, inclusiv eficiența limitată a editării, livrarea, efectele off-target, preocupările etice și riscurile potențiale de tumorigenitate, în timp ce bNAbs sunt constrânși de costurile ridicate de producție și stocare, activitatea specifică pe tulpini și necesitatea potențială de administrări repetate.
În concluzie, autorii au concluzionat că, în timp ce un vaccin profilactic HIV rămâne obiectivul final, este puțin probabil să devină disponibil clinic în curând din cauza obstacolelor tehnice continue. În schimb, intervențiile biomedicale non-vaccinale stabilite oferă instrumente extrem de eficiente pentru reducerea transmiterii, în timp ce abordările investigativă pot extinde opțiunile de prevenire și tratament viitoare și pot contribui la obiectivul global din 2030 de a încheia epidemia SIDA.
