O evaluare recentă sugerează standarde de fitness proteostatic pentru terapiile cu celule stem
Terapiile cu celule stem s-au dezvoltat rapid, cu peste 115 studii clinice implicând mai mult de 1.200 de pacienți aprobate până la sfârșitul anului 2024.
Recent, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat Ryoncil (remestemcel-L) pentru copii cu boală acută de grefă versus gazdă, ceea ce marchează o schimbare semnificativă în utilizarea clinică de rutină. Totuși, standardele actuale de bună practică de fabricație (GMP) evaluează în principal identitatea, viabilitatea, sterilitatea și stabilitatea genetică, verificări considerate necesare, dar insuficiente de către cercetători. Aceste standarde oferă puține informații despre modul în care celulele vor face față stresului oxidativ și inflamator întâlnit după transplantare.
Având în vedere aceste provocări, este urgentă o investigație mai profundă asupra rolului homeostaziei proteinelor celulelor donatoare în rezultatele terapeutice. O echipă de la Universitatea Manitoba din Canada și Spitalul Zhujiang al Universității Medicale de Sud din China a publicat o analiză în 2026 în revista Regenesis Repair Rehabilitation. Această revizuire sintetizează dovezile din cercetarea celulelor stem neuronale (NSC) pentru a propune că fitnessul proteostatic – capacitatea celulelor de a menține echilibrul proteinelor în condiții de stres – ar trebui să devină o caracteristică standard de calitate în procesele de fabricație a celulelor și veziculelor extracelulare (EV).
Problema centrală începe în timpul expansiunii ex vivo, procesul de laborator în care celulele stem sunt multiplicate înainte de administrarea la pacient. Pe măsură ce celulele se divid repetat, un subset devine senescent – îmbătrânit și disfuncțional. Celulele senescente sunt marcate de o expresie crescută a p16/p21, activitate a β-galactozidazei asociate senescenței (SA-β-Gal) și un fenotip secretor asociat senescenței (SASP) bogat în citokine. Mai îngrijorător, sistemele de control al calității proteinelor lor se degradează.
În celulele stromale mezenchimale sănătoase (MSCs), factorul de șoc termic 1 (HSF1) declanșează proteinele de șoc termic protectoare precum Hsp70 ca răspuns la stres. Însă în celulele senescente, acest răspuns este afectat din cauza scăderii activității HSF1.
Lucrările anterioare ale echipei în NSC au relevat un vinovat specific: proteina superoxid dismutază 1 (SOD1) oxigenată se acumulează în timpul senescenței și este ambalată în EV-uri. Aceste EV-uri propagă apoi toxicitatea neuronală și senescența secundară către celulele receptor. Este important de menționat că SOD1 este exprimată în mod ubiquitare – nu doar în celule neuronale – ceea ce ridică îngrijorări că acest transfer proteotoxic ar putea extinde efectele negative dincolo de neurodegenerare, inclusiv în scleroza amiotrofă laterală (ALS).
Revizuirea propune patru puncte de intervenție: selectarea unor surse de celule cu senescență redusă, cum ar fi MSC-urile derivate din celule stem pluripotente induse (iPSC) sau celule donatoare tinere; stabilirea unor praguri cantitative pentru senescență (de exemplu, fracția pozitivă SA-β-Gal sub 10-15%) ca criterii de eliberare a loturilor; implementarea profilării proteomice a încărcăturii EV; și dezvoltarea de strategii țintite de „sanitizare a încărcăturii” înainte de transplant, precum peptidele CT4 care au redus sarcina spinală de SOD1 cu mai mult de 50% în modele murine.
„Produsele de terapie celulară ar putea trece toate verificările de calitate existente și totuși să eșueze clinic, deoarece mecanismele lor de control al calității proteinelor nu pot face față stresului mediului de transplant,” a declarat echipa. „Trebuie să începem să considerăm fitnessul proteostatic ca o caracteristică de calitate indispensabilă, nu ca un element opțional.”
Implicarea acestor standarde se extinde pe multiple aplicații clinice. Aprobat recent de FDA, Ryoncil pentru boala de grefă versus gazdă pediatrică subliniază necesitatea urgentă de a aborda variabilitatea dintre loturi și absența testării standardizate a potenței. În repararea cardiacă, EV-urile derivate din MSC au arătat efecte anti-apoptotice și pro-angiogenice, dar criteriile de eliberare standard nu includ bioanalize funcționale pentru a detecta variația dependentă de donator. În condițiile neurologice, administrarea intranasală a EV-urilor sănătoase derivate din MSC a prelungit supraviețuirea în modele murine SOD1-G93A de ALS și a arătat beneficii într-un raport de caz recent, însă niciunul dintre studii nu a caracterizat starea proteostatică a celulelor parentale.
Adoptarea unei evaluări multi-parametrice a senescenței, profilarea încărcăturii EV-urilor informate de proteom și curățarea țintită a proteinelor patogene ar putea reduce decalajul dintre standardele GMP actuale și cerințele funcționale ale mediului post-transplant. Autorii subliniază că, deși fundamentul mecanic este predominant bazat pe datele din NSC, validarea directă în sistemele MSC și iPSC derivate rămâne o prioritate înainte ca pragurile universale să poată fi stabilite.
