Utilizarea SHIFTERS ghidate prin ultrasunete ar putea extinde terapia CAR-T pentru tumorile solide
De mai bine de un deceniu, terapia cu celule CAR-T a reprezentat una dintre cele mai mari progrese în medicina oncologică.
Reprogramând celulele imune ale pacientului pentru a ataca cancerul, medicii au obținut rezultate remarcabile împotriva anumitor cancere de sânge, oferind speranță pacienților care anterior aveau puține opțiuni de tratament.
Cu toate acestea, acest succes s-a oprit în mare parte la tumorile solide, inclusiv cancerul de creier, ficat, plămâni, sân și pancreas. Spre deosebire de cancerele de sânge, aceste tumori lipsesc adesea de un marker clar pentru celulele CAR-T, ceea ce face terapia mult mai puțin eficientă.
Cercetătorii de la USC Viterbi School of Engineering cred că au găsit o nouă abordare care oferă speranță.
Soluția lor se numește SHIFTERS. În loc să caute un marker care să existe în mod natural și care este posibil să nu existe, cercetătorii au dezvoltat o modalitate de a crea temporar unul. Folosind ultrasunete focalizate, medicii determină celulele tumorale să afișeze temporar CD19, un marker pe care celulele CAR-T îl recunosc deja. Această muncă este descrisă în studiul „Ultrasound Priming Gated by Solid Tumor Hallmarks to Guide CAR-T Therapy” în Science Advances.
„Cred că aceasta este revoluționar”, a spus Peter Yingxiao Wang despre lucrările din laboratorul său.
Conceptul din spatele SHIFTERS este surprinzător de simplu.
Majoritatea tumorilor solide au caracteristici pe care țesutul sănătos nu le are. Una dintre aceste caracteristici este oxigenul scăzut. Pe măsură ce tumorile cresc rapid, ele depășesc adesea aportul de sânge, lăsând zone de celule canceroase înfometate de oxigen.
Cercetătorii de la USC au proiectat SHIFTERS pentru a recunoaște această condiție. Însă oxigenul scăzut, de unul singur, nu este suficient de precis pentru a activa sistemul. Medicii trebuie să aplice, de asemenea, ultrasunete focalizate, o tehnologie neinvazivă care poate ținti cu precizie țesutul adânc în corp fără a necesita intervenție chirurgicală.
Trebuie să ne gândim la aceasta ca la o încuietoare care necesită două chei. O cheie provine din tumoră, iar cealaltă din partea medicului. Numai când ambele chei sunt prezente, celulele tumorale afișează temporar CD19. Acest marker temporar le spune celulelor imune inginerizate: „Atacați aici.”
Markerul rămâne timp de aproximativ o săptămână, permițând medicilor să controleze unde și când începe atacul imunitar.
Această abordare contestă o presupunere care a ghidat imunoterapia cancerului timp de mulți ani.
Cercetătorii din întreaga lume au petrecut zeci de ani căutând un marker care să apară doar pe tumorile solide și nicăieri altundeva în corp. Găsirea unuia s-a dovedit a fi extrem de dificilă, deoarece tumorile solide derivă din țesuturi normale și adesea împărtășesc multe dintre aceleași caracteristici de suprafață cu celulele sănătoase.
„În loc să încercăm să căutăm un antigen perfect, practic îi forțăm să producă unul”, a spus Wang.
Cercetătorii au evaluat SHIFTERS pas cu pas. Au început cu testele sistemului în celule canceroase crescute în laborator. Apoi au trecut la modele de tumori tridimensionale care seamănă mai mult cu tumorile reale. În cele din urmă, au testat tehnologia în modele animale cu tumori umane la creier și ficat.
În fiecare etapă, rezultatele au indicat aceeași direcție. Odată ce ultrasunetul a activat markerul temporar, celulele CAR-T au dus un atac mult mai puternic decât ar reuși în mod normal împotriva tumorilor solide. Tumorile tratate cu ultrasunete s-au micșorat dramatic, în timp ce tumorile netratate au continuat să crească.
Echipa a descoperit și o constatare neașteptată. Aceștia au constatat că nu era necesar ca fiecare celulă tumorală să afișeze markerul temporar. Chiar și un număr relativ mic de celule era suficient pentru a lansa un atac imunitar mult mai larg.
Acele celule au devenit ceea ce cercetătorii numesc „centre de antrenament”. În loc să servească drept țintă finală, ele au activat celulele CAR-T pentru a recunoaște și distruge celulele canceroase vecine din întreaga tumoră, inclusiv celulele care nu au afișat markerul.
„Ne așteptam să avem nevoie de o densitate mare de celule pozitive pentru țintă, dar în modelele noastre de laborator chiar și 10% până la 25% care purtau ținta inițială au fost suficiente pentru a genera o ucidere substanțială în întreaga tumoră”, a spus Guo.
Lucrările se bazează pe ani de cercetări din laboratorul lui Wang, care a utilizat ultrasunete pentru a controla celulele imune inginerizate. Studiile anterioare au arătat că ultrasunetele ar putea activa celulele CAR-T în locații specifice. SHIFTERS merge mai departe, creând ținta pe care aceste celule imune trebuie să o recunoască.
Această tehnologie este încă experimentală și nu a fost testată pe oameni până acum. Cea mai mare provocare este găsirea unei modalități practice de a livra programul genetic SHIFTERS direct în tumori. Cercetătorii compară în prezent două metode de livrare, nanoparticule lipidice și viruși modificați, înainte de a trece la studii pe animale mai mari și, în cele din urmă, la studii clinice pe oameni.
Wang estimează că tehnologia este încă la câțiva ani distanță de clinică și va necesita progrese tehnice suplimentare și finanțare semnificativă. Totuși, el crede că deschide o direcție promițătoare pentru tratamentul tumorilor solide.
„Continuăm să reorganizăm tumora, să reorganizăm celula T și să îmbunătățim recunoașterea și ucerea”, a spus Wang.
