O descoperire în biologia placentară promite siguranța medicamentelor biologice în timpul sarcinii
Medicamentele biologice au revoluționat tratamentele pentru cancer, boli autoimune, migrene, tulburări inflamatorii și multe alte afecțiuni.
Cu toate acestea, utilizarea lor în rândul femeilor aflate la vârsta reproductivă reprezintă o provocare clinică majoră, deoarece anticorpii terapeutici IgG sunt transportați activ prin placentă către fătul în dezvoltare. Dovezile care susțin utilizarea sigură a acestor tratamente în timpul sarcinii sunt limitate.
Cercetătorii de la Universitatea din Oslo și de la Spitalul Universitar Oslo, împreună cu colaboratori naționali și internaționali, au descoperit că placenta face distincția între anticorpi și albumină, o descoperire care ar putea remodela viitorul designului medicamentelor biologice, reducând expunerea fetală.
Publicat în revista Science Immunology, studiul demonstrează că, deși receptorul neonatal Fc (FcRn) se leagă atât de anticorpii IgG, cât și de albumină – cele mai abundente proteine din fluxul sanguin – FcRn exprimat în placentă transportă selectiv IgG către făt, excluzând în mare parte albumina. Această descoperire rezolvă o întrebare veche în biologia placentară și inspiră ingineria medicamentelor biologice cu acțiune de lungă durată și expunere fetală minimă.
Pe de altă parte, FcRn, exprimat, de exemplu, de celulele endoteliale care căptușesc vasele de sânge, salvează atât IgG, cât și albumina de degradarea intracelulară, oferindu-le astfel o durată mare de viață în plasmă.
„Aceasta este în primul rând o descoperire a modului în care funcționează placenta. De zeci de ani știm că FcRn se leagă atât de IgG, cât și de albumină, dar doar IgG ajunge la făt printr-un mecanism dependent de FcRn. Arătăm că placenta are o abilitate remarcabilă de a distinge între aceste două proteine solubile, dezvăluind un nivel de selectivitate biologică care nu a fost recunoscut anterior”, a declarat Jan Terje Andersen, care a condus studiul la Universitatea din Oslo și Spitalul Universitar Oslo.
Pentru a descoperi mecanismul, cercetătorii au combinat studii în modele de șoareci convenționali și umanizați genetic cu un sistem avansat de perfuzie placentară ex vivo, utilizând placente donate imediat după naștere. În toate modelele, constatările au fost extrem de consistente: anticorpii IgG au fost transferați eficient, în timp ce albumina nu a fost.
Cercetătorii au profitat apoi de această descoperire pentru a crea o platformă pentru ingineria noilor generații de medicamente biologice. Au constatat că fuziunea albuminei cu anticorpii IgG terapeutici a dus la crearea de medicamente biologice cu o durată de viață plasmatică lungă, mediată de FcRn și cu o transportare fetală considerabil redusă. Un efect și mai mare a fost obținut prin fuziunea fragmentelor de anticorpi cu o variantă de albumină inginerizată (QMP) cu o legare optimizată la FcRn uman, demonstrând că atât transferul placentar redus, cât și durata de viață plasmatică lungă pot fi ajustate prin proiectarea rațională a proteinelor.
Conceptul a fost validat în țesutul placentar uman și în modele de boli. Într-un model de șoareci de trombocitopenie alloimună fetală și neonatală (FNAIT) – o complicație potențial letală a sarcinii în care anticorpii materni atacă trombocitele fetale – anticorpii inginerizați au dus la o expunere fetală considerabil redusă și la efecte adverse asociate asupra descendenților.
Aceste constatări abordează o nevoie rapid în creștere. În timp ce anticorpii monoclonali IgG sunt utilizați din ce în ce mai mult pentru a trata boli cronice care afectează femeile în anii lor reproductivi, deciziile privind tratamentele în timpul sarcinii implică adesea un echilibru între beneficiile controlului bolii și riscurile pentru fătul în dezvoltare.
„În loc să ne întrebăm dacă medicamentele biologice existente sunt sigure pentru utilizare în timpul sarcinii, constatările noastre arată că acum putem să le proiectăm diferit”, afirmă Andersen.
„Placenta transferă selectiv anticorpi IgG protectori, împiedicând albumina să treacă. Prin înțelegerea acestui proces, avem acum oportunitatea de a dezvolta o nouă generație de medicamente biologice care combină o eficacitate de lungă durată cu o siguranță îmbunătățită în timpul sarcinii. Acest studiu arată cum descoperirile fundamentale în biologie pot inspira direct proiectarea unor medicamente mai bune.”
