Blocarea Caspazei-1 ar putea diminua riscul apariției tumorilor pulmonare
Fiecare an, cancerul pulmonar provoacă moartea a peste 100.000 de persoane în Statele Unite. Fumatul este principalul factor de risc pentru cancerul pulmonar, însă alte expuneri de mediu pot contribui, de asemenea, la această maladie.
O descoperire care ar putea ajuta la prevenirea unor astfel de decese cauzate de cancerul pulmonar a fost realizată de cercetătorii de la MIT, care au demonstrat că blocarea unei enzime implicate în inflamația pulmonară pare să reducă riscul de a dezvolta tumori.
Cercetătorii au descoperit că această enzimă, caspaza-1, este activă în dezvoltarea tumorilor la șoareci. După ce au tratat șoarecii cu un medicament cu moleculă mică care inhibă caspaza-1, aceștia au avut șanse mult mai mici de a dezvolta tumori pulmonare.
Medicamentul respectiv a intrat deja în studii clinice pentru alte boli, iar cercetătorii speră acum să-l testeze ca medicament preventiv la persoanele cu risc crescut de cancer pulmonar.
„Dacă ne uităm la decesele globale cauzate de cancer, cancerul pulmonar provoacă cele mai multe dintre ele, iar majoritatea cazurilor sunt determinate de fumat. În plus, persoanele care nu au fumat niciodată dezvoltă cancer pulmonar. Ne putem imagina un viitor în care, după un test, dacă ești considerat cu risc crescut, să urmezi un tratament preventiv. Acest concept se numește interceptarea cancerului și ar putea ajuta milioane de oameni”, afirmă Sangeeta Bhatia.
Bhatia este autorul senior al noului studiu, care a fost publicat astăzi în Science Advances. Cathy Wang este autorul principal al lucrării.
Prevenirea cancerului pulmonar la pacienții cu risc ridicat ar putea reduce semnificativ numărul de decese cauzate de această boală. În 2017, un studiu clinic realizat de Novartis a oferit un indiciu promițător că țintirea inflamației pulmonare ar putea preveni unele cazuri de cancer pulmonar. Studiul, cunoscut sub numele de CANTOS, a fost conceput pentru a verifica dacă un medicament antiinflamator – un anticorp care blochează citokina IL-1 beta – ar putea reduce riscul de accident vascular cerebral și atacuri de cord. În mod neașteptat, cercetătorii au descoperit că acest tratament a dus la rate mai scăzute de cancer pulmonar într-un subgrup de persoane.
Studiile ulterioare au arătat că anticorpul a avut puțin efect asupra pacienților cu cancer pulmonar deja stabilit, dar cercetătorii continuă să exploreze posibilitatea utilizării sale pentru a preveni progresia cancerului pulmonar la pacienții cu risc ridicat. O cercetare recentă realizată de laboratorul Swanton de la Francis Crick Institute a identificat un set de proteine, din diverse căi biologice și tipuri de celule, care ar putea fi utilizate pentru a prezice care pacienți ar răspunde la tratamentul cu un anticorp IL-1 beta.
IL-1 beta necesită cleavare de către proteaze pentru a fi convertită în forma sa activă, matură. Astfel, Bhatia și echipa sa s-au întrebat dacă enzimele numite proteaze, care cleavează alte proteine, ar putea fi implicate în activarea căii inflamatorii care include IL-1 beta.
De câțiva ani, laboratorul lui Bhatia dezvoltă instrumente pentru a urmări și vizualiza proteazele, având în vedere că activitatea acestor enzime poate contribui la dezvoltarea cancerului. Proteazele pot ajuta celulele tumorale să scape din locurile lor inițiale prin tăierea proteinelor din matricea extracelulară și joacă, de asemenea, roluri esențiale în ghidarea migrației celulelor inflamatorii, ceea ce poate influența creșterea tumorilor și țintirea sistemului imunitar.
Pentru a detecta aceste enzime, laboratorul lui Bhatia a creat nanosenzori diagnostici pentru cancer și alte boli. Senzorii constau din nanoparticule decorate cu peptide care pot fi cleavate de anumite proteaze, dezvăluind când proteazele sunt active într-un anumit țesut sau stare de boală.
Pe lângă rolul lor în cancer, proteazele sunt cunoscute ca fiind implicate în reglarea inflamației. În noul lor studiu, Bhatia și colegii săi au adaptat nanosenzorii pentru a identifica proteazele care ar putea participa la căile inflamatorii mediate de IL-1 beta.
„Știm că proteazele sunt foarte importante în inflamație și am dorit să identificăm care dintre ele ar putea fi cele mai active în timpul dezvoltării timpurii a cancerului pulmonar”, spune Wang.
Pentru acest studiu, cercetătorii au folosit un model de șoarece dezvoltat de Tyler Jacks. Acest model, cunoscut sub numele de KPS, este inginerizat pentru a activa mutații cauzatoare de cancer în genele p53 și Kras. De asemenea, șoarecii exprimă o peptide numită SIINFEKL, care ajută la activarea celulelor T și stimulează inflamația în plămâni.
Cercetătorii și-au conceput experimentele astfel încât să poată modela un risc crescut de cancer, începând înainte ca formarea tumorilor să fie detectabilă. La cinci săptămâni după ce au indus mutațiile cauzatoare de cancer, cercetătorii au injectat unii dintre șoareci cu un anticorp care blochează IL-1 beta, în timp ce alții au rămas netratați. Trei săptămâni mai târziu, cercetătorii au folosit nanosenzorii pentru a detecta proteazele active în plămâni.
Experimentele au arătat că, în cazul șoarecilor netratați, care au dezvoltat toate tumori pulmonare, caspaza-1 era foarte activă. Totuși, în cazul șoarecilor tratați, care au avut mai puține tumori, activitatea caspazei-1 a fost semnificativ redusă. Cercetătorii au mai constatat că, în cazul șoarecilor netratați, caspaza-1 activă se găsea în principal în tumorile pulmonare, nu în țesutul sănătos din apropiere.
Colaborând cu Lecia Sequist, cercetătorii au analizat un număr mic de probe de lichid pulmonar uman. În aceste probe, au găsit, de asemenea, niveluri mai ridicate de activitate a caspazei-1 la pacienții cu cancer pulmonar comparativ cu donatorii sănătoși, în ciuda unui istoric comun de fumat.
Observația că activitatea caspazei-1 este interconectată cu calea inflamatorie IL-1 beta nu a fost complet surprinzătoare, având în vedere că IL-1 beta în sine necesită cleavare de proteaze pentru a fi convertită în forma sa activă, matură. Echipa de la MIT a investigat apoi dacă inhibitorii de caspază-1 ar putea oferi aceleași efecte protective ca inhibitorii IL-1 beta sau chiar să le îmbunătățească.
Înainte ca tumorile să se dezvolte, cercetătorii au început să trateze șoarecii KPS cu risc cu un inhibitor de caspază-1, un anticorp IL-1 beta sau cu ambele. La șoarecii care au primit ambele medicamente, aproape 20% nu au dezvoltat deloc tumori. La șoarecii care au primit fie inhibitorul de caspază-1, fie anticorpul IL-1 beta, tumorile erau mult mai mici și mai puține decât la șoarecii netratați.
Spre deosebire de anticorpi, care trebuie administrați intravenos, inhibitorii
