Ceasurile biologice ale țesuturilor dezvăluie modul în care organele îmbătrânesc
De la modificările microscopice ale țesuturilor până la o simplă analiză de sânge, cercetătorii demonstrează cum inteligența artificială poate cartografia îmbătrânirea specifică organelor și descoperi semnături biologice legate de boli.
Un studiu recent publicat în revista Nature Medicine a evidențiat schimbările moleculare legate de vârstă în diverse țesuturi umane, bazându-se pe examinarea histologică și algoritmi de învățare profundă.
Analiza imaginilor histologice, a datelor de secvențiere a ARN-ului (RNA-seq) și comparațiile cu ceasurile de metilare a ADN-ului (DNA methylation clocks) au dezvăluit modificări specifice țesuturilor asociate cu îmbătrânirea biologică. Vârsta biologică derivată histologic a fost asociată cu modificări mai mari în căile de transcriere și semnături decât vârsta cronologică.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, predicții ale diferențelor de vârstă a țesuturilor bazate pe analize de sânge, asociate cu boli cronice în organe dincolo de locul primar al bolii, sugerând că abordarea cuprinzătoare ar putea ajuta la identificarea modelelor de îmbătrânire legate de boli în întregul organism.
Declinurile fiziologice legate de vârstă sunt asociate cu modificări moleculare în mai multe căi biologice. Aceste modificări influențează vârsta biologică, care poate varia chiar și între două persoane născute în același an. Alterările legate de vârstă ar putea crește riscul de boli cronice. O înțelegere îmbunătățită a acestor schimbări ar putea ajuta la dezvoltarea unor strategii mai bine țintite, bazate pe evaluări personalizate ale riscurilor.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au examinat modificările moleculare legate de vârstă în țesuturile umane. Au analizat 25.712 imagini histopatologice complete pentru 40 de țesuturi din 29 de organe ale 983 de persoane decedate (vârsta medie, 53 de ani). Probe postmortem au fost obținute din proiectul Genotype-Tissue Expression (GTEx).
Folosind algoritmi de învățare profundă, echipa a cuantificat modificările morfologice și a dezvoltat „ceasuri ale țesuturilor” care preziceau vârsta biologică pe baza structurii țesuturilor. Modelele de regresie au fost antrenate pe caracteristici morfologice din imaginile histologice pentru a prezice vârsta, cu diferențele de vârstă calculate ca diferența dintre vârsta prezisă și cea cronologică.
Echipa a analizat, de asemenea, măsurătorile anterioare ale lungimii telomerilor din 6.197 de probe de țesut corespunzătoare. Au fost examinate asociațiile dintre exprimarea genelor și diferențele de vârstă.
Cercetătorii au investigat dacă factorii demografici, medicali și de stil de viață ar putea influența vârsta biologică a diferitelor țesuturi. Integrarea datelor histologice și transcriptomice i-a ajutat să prezică diferențele de vârstă din probele de sânge. Pentru a valida extern predictorii bazați pe sânge, echipa a analizat datele de exprimare a genelor din probe de sânge de la 577 de persoane sănătoase și 628 de persoane cu șapte boli cronice sau accident vascular cerebral din baza de date ARCHS4.
Ceasurile țesuturilor au corelat cu biomarkerii stabiliți ai îmbătrânirii, cum ar fi atriția telomerilor, patologiile subclinice și condițiile comorbide. Gaps mai mari în vârsta histologică au fost asociate cu telomeri mai scurți și o povară mai mare de comorbiditate.
Descoperirile au fost pronunțate în esofag, stomac, pancreas, prostată și rinichi. Deși ceasurile de metilare a ADN-ului au avut performanțe comparabile sau mai bune decât lungimea telomerilor, diferențele de vârstă histologică au fost mai consistent asociate cu povara comorbidității.
Gaps de vârstă biologică au surprins trăsături mai puțin evidente prin vârsta cronologică. De exemplu, echipa a observat că aceste diferențe au capturat atrofia musculară mai clar decât vârsta cronologică. Probe cu gaps de vârstă mai mari au arătat, de asemenea, modificări patologice specifice țesuturilor mai pronunțate.
Probe cerebeloase ale acestor indivizi au arătat decolorări asociate cu pierderea de mielină și modificări ischemice. În mod similar, probele aortei de la persoanele cu gaps mai largi au prezentat pereți îngroșați cu pierderea integrității, modificări asociate cu ateroscleroza și alte tulburări vasculare.
Mai multe organe au prezentat modificări morfologice specifice. De exemplu, infiltrarea cu grăsime a fost observată în mușchii scheletici, în timp ce probele uterine au arătat rarefie microvasculară. Modelul de învățare profundă a obținut o eroare medie absolută (MAE) de 4,88 ani. Combinat cu un coeficient de determinare de 0,69, aceste descoperiri sugerează că modelul a depășit modelele clasice, iar performanța sa a fost comparabilă cu cea a modelelor fundamentale.
În validarea externă, ceasurile GTEx au arătat corelații specifice țesuturilor între vârsta prezisă și vârsta cronologică (Pearson r = 0,76, 0,56 și 0,46 pentru plămâni, creier și piele, respectiv) și, în cohorta de plămâni, o concordanță moderată cu ceasurile de metilare a ADN-ului (r = 0,30-0,47). Separat, în cadrul GTEx, predicțiile bazate pe sânge au avut performanțe deosebite pentru gap-ul de vârstă sistemic, tractul gastrointestinal și splină. Gaps de vârstă prezise au fost negativ asociate cu lungimea telomerului țesuturilor și au arătat o îmbogățire a patologiilor țesuturilor.
Analizele ARCHS4 au arătat diferențe semnificative în gaps de vârstă a țesuturilor derivate din sânge între grupurile cu boli și cele sănătoase. Probe de sânge de la persoane cu accident vascular cerebral au arătat gaps de vârstă prezisă a creierului mai mari, în timp ce cele de la persoanele cu fibroza chistică au arătat gaps de vârstă prezisă a rinichilor mai mari. Valorile predictive pozitive (PPV) pentru clasificarea bolilor folosind gaps de vârstă derivate din sânge au depășit 0,3 în mai multe cazuri, sugerând o aplicabilitate potențială pentru screeningul la nivel de populație.
Modificările legate de vârstă au fost, de asemenea, asociate cu schimbări în exprimarea mai multor gene. De fapt, chiar și genele care, în mod obișnuit, nu sunt exprimate în țesutul afectat au fost alterate. De exemplu, coactivatorul transcripțional și fosfataza 4 (EYA4) a fost upreglat în țesutul adipos de la persoanele cu vârste biologice mai mari, deși este, în mod obișnuit, exprimat în limbă, mușchi și creier.
În analiza exploratorie a factorilor clinici GTEx
