Celulele T epuizate pot scăpa de tumori și oferi imunitate durabilă la cancer în șoareci
Pe măsură ce sistemul imunitar luptă împotriva cancerului, stimularea cronică determină treptat celulele T să ajungă într-o stare de epuizare.
Cu toate acestea, unele dintre aceste celule T epuizate pot pierde expresia markerului de epuizare LAG3, se pot muta din tumoră și pot conferi o imunitate de lungă durată la cancer în șoareci, conform unui nou studiu publicat în Journal of Experimental Medicine, care descrie pentru prima dată o nouă metodă de a urmări aceste celule.
Percepția era că celulele T intratumorale care exprimă LAG3 nu au nicio funcție: fie stau acolo inactiv, fie mor. Așadar, a fost atât de surprinzător, cât și interesant să vedem că ele pot, de fapt, să genereze o memorie imună de lungă durată, o descoperire care are implicații potențiale pentru imunoterapiile împotriva cancerului care vizează LAG3.
Dario A.A. Vignali, autor senior, președinte și profesor distins de imunologie la Universitatea din Pittsburgh, a declarat că, pe măsură ce celulele T devin progresiv mai epuizate, ele acumulează receptori inhibitori pe suprafața lor, inclusiv PD1, TIM3 și LAG3. Vignali și echipa sa, care îi include pe coautori principali Vaishali Aggarwal, Yangxi (Claudia) Sun și Chang Liu, s-au întrebat ce se întâmplă cu celulele T după ce dobândesc LAG3.
Pentru a răspunde la această întrebare, ei au dezvoltat un nou model de șoarece care le-a permis să urmărească și să cartografieze soarta celulelor T epuizate. Atunci când șoarecii primesc medicamentul tamoxifen, celulele care exprimă LAG3 produc o proteină fluorescentă roșie numită tdTomato. Numai celulele care exprimă LAG3 în momentul administrării medicamentului strălucesc în roșu, iar această culoare este permanentă, astfel încât aceste celule pot fi urmărite, indiferent dacă continuă să exprime LAG3.
După ce au etichetat celulele care exprimă LAG3 în tumorile de melanom din șoareci și le-au urmărit în timp, cercetătorii au făcut două descoperiri surprinzătoare: un subset de celule T etichetate cu tdTomato nu mai exprimă LAG3 și aceste celule T așa-numite „single-positive” au migrat din tumoră către ganglionii limfatici și alte țesuturi.
În contrast, celulele „double-positive” – cele care exprimă atât tdTomato, cât și LAG3 – au fost găsite doar în interiorul tumorii, sugerând că celulele T epuizate trebuie să piardă LAG3 pentru a părăsi microambientul canceros.
Cercetătorii și-au pus următoarea întrebare: ce fac celulele „single-positive” – cele care au pierdut LAG3 – în afara tumorii și dacă ele pot influența memoria imună față de celulele tumorale. Pentru a testa acest lucru, ei au excizat chirurgical tumorile de melanom din șoareci, apoi au așteptat o lună înainte de a provoca din nou animalele cu aceleași celule de melanom.
Datorită memoriei imune, șoarecii au reușit să elimine cu succes tumora secundară. Cu toate acestea, atunci când celulele „single-positive” T au fost eliminate selectiv, creșterea tumorii a fost accelerată considerabil, demonstrând că aceste celule sunt esențiale pentru o imunitate anti-tumorală de lungă durată.
„Am identificat o populație specifică de celule T epuizate care poate scăpa de mediul tumoral și oferi protecție imunitară durabilă”, a declarat Sun. „Aceste celule plecate sunt responsabile pentru memoria pe termen lung și prevenirea recidivei tumorale.”
Conform lui Vignali, mulți pacienți cu cancer recidivează după imunoterapie pentru că nu reușesc să genereze un răspuns de memorie puternic și durabil.
„Capacitatea de a genera un răspuns de memorie pe termen lung care va viza tumora este extrem de importantă pentru o imunoterapie împotriva cancerului eficientă și durabilă”, a spus el. „Acum lucrăm pentru a înțelege dacă blocarea LAG3 crește mobilitatea celulelor T epuizate pentru a le determina să părăsească tumora și să genereze imunitate periferică pe termen lung.”
Aceaste descoperiri ar putea, în cele din urmă, să informeze noi abordări pentru a îmbunătăți imunoterapiile care vizează LAG3.
