Cercetătorii cartografiază codul fizic al ADN-ului prin simulări la scară largă
Aproape fiecare celulă din corpul uman conține, în esență, aceeași informație genetică, însă diferite celule activează gene diferite. Pentru ca proteinele de reglare să ajungă la aceste gene, ADN-ul trebuie să fie accesibil. Această accesibilitate depinde nu doar de codul genetic în sine, ci și de proprietățile fizice ale ADN-ului – forma, flexibilitatea și capacitatea de a interacționa cu proteinele.
Cercetătorii explorează ceea ce se numește codul fizic al ADN-ului – proprietățile fizice ale moleculei, care pot influența modul în care celulele folosesc informația genetică codificată în ADN. O echipă internațională de cercetători, inclusiv Dr. Daiva Petkevičiūtė-Gerlach de la Universitatea Tehnologică din Kaunas (KTU), a investigat acest cod la o scară fără precedent, realizând simulări atomistice și analize ale formei, flexibilității și dinamicii unui set mare de secvențe ADN.
Majoritatea dintre noi știm că ADN-ul este o moleculă lungă și subțire în care informația genetică a tuturor organismelor vii este codificată într-o secvență de patru nucleotide – adenina (A), timina (T), guanina (G) și citozina (C).
Dr. Daiva Petkevičiūtė-Gerlach explică faptul că secvența nucleotidelor determină nu doar informația stocată în ADN, ci și forma, flexibilitatea și capacitatea moleculei de a se mișca. Astfel, două segmente ADN diferite pot varia nu doar prin informația genetică pe care o conțin, ci și prin modul în care se îndoaie, se deformează sau interacționează cu alte molecule din interiorul celulei.
„Proprietățile fizice ale ADN-ului, care depind de secvența sa de nucleotide, influențează modul în care interacționează cu proteinele și, prin urmare, joacă un rol important în expresia genică. De exemplu, proteinele care reglează activitatea genelor recunosc nu doar secvența specifică de nucleotide atunci când se leagă de ADN, ci și structura sa tridimensională, forma și flexibilitatea,” explică Dr. Petkevičiūtė-Gerlach.
Aceasta este deosebit de important deoarece ADN-ul nu este liber extins în celulă. Pentru a încadra molecula lungă în nucleul celular mic, ADN-ul se înfășoară în jurul complexelor de proteine histonice pentru a forma nucleozomi. Această aranjare permite ambalarea compactă a materialului genetic, dar poate restricționa accesul la anumite regiuni ale ADN-ului.
Dacă o anumită regiune ADN se îndoaie sau se reorganizează mai ușor, ar putea fi mai accesibilă proteinelor celulare. În schimb, regiunile mai rigide sau mai strâns ambalate ar putea rămâne mai greu accesibile. Prin urmare, proprietățile mecanice ale ADN-ului pot juca un rol important în reglarea expresiei genice – procesul care determină care gene sunt active într-un anumit moment și care rămân inactive.
Determinarea modului în care diferitele secvențe de nucleotide alterează proprietățile fizice ale ADN-ului este însă o sarcină complexă. Înțelegerea acestor relații necesită mult mai mult decât studierea unui număr mic de fragmente ADN individuale – este necesară compararea unui număr vast de secvențe diferite.
Modelarea ADN-ului la o scară fără precedent
Cu cât segmentul de ADN studiat este mai lung, cu atât numărul combinațiilor posibile de secvențe este mai mare. De exemplu, există nu mai puțin de 4.096 de secvențe posibile formate doar din șase nucleotide. Ca parte a proiectului internațional HexABC, cercetătorii au inclus toate aceste combinații în 190 de fragmente ADN mai lungi și le-au investigat folosind simulări de dinamică moleculară.
Această metodă simulează mișcarea și interacțiunile fiecărui atom din molecula de ADN și soluția înconjurătoare. Ea permite cercetătorilor să observe modul în care diferite segmente ADN vibrează, se îndoiesc și își schimbă forma.
„Există diverse metode pentru modelarea ADN-ului. Modelele mai simple pot analiza milioane de secvențe ADN într-o singură zi, dar nu sunt la fel de detaliate. În acest studiu, am ales una dintre cele mai sofisticate abordări de modelare atomistică disponibile. Drept urmare, calculele au fost semnificativ mai lente și au necesitat resurse computaționale enorme,” subliniază Dr. Petkevičiūtė-Gerlach.
Simulările au fost realizate pe sute de computere din Europa și Statele Unite pe parcursul mai multor luni. Integrarea și analiza datelor rezultate au durat mai mult de un an, reflectând atât amploarea simulărilor, cât și dimensiunea setului de date.
Conform Dr. Petkevičiūtė-Gerlach, una dintre cele mai importante realizări ale studiului a fost că experții din domeniu au convenit asupra unei metodologii comune de modelare și au creat un set de date mare, accesibil publicului, pe care alți cercetători îl vor putea utiliza în viitor.
Studiul acestor molecule ADN s-a bazat exclusiv pe calcule matematice. Metodele matematice au făcut posibilă descrierea geometriei și mișcării moleculei, analiza cantității mari de date generate în timpul simulărilor și compararea proprietăților fizice ale diferitelor secvențe ADN.
Una dintre cele mai interesante descoperiri a apărut atunci când datele simulării au fost comparate cu genomurile oamenilor și ale multor alte specii. Cercetătorii au constatat că, de-a lungul evoluției, mutațiile care au provocat cele mai mici schimbări în proprietățile fizice ale ADN-ului au fost mai probabil păstrate. Cu alte cuvinte, evoluția pare să favorizeze nu doar conservarea informației genetice, ci și stabilitatea mecanică a moleculei de ADN.
Deși această cercetare a fost axată pe avansarea înțelegerii fundamentale a proprietăților fizice ale ADN-ului, simulările de dinamică moleculară sunt, de asemenea, utilizate pe scară largă în practică. Ele reprezintă unul dintre principalele instrumente utilizate în faza teoretică a descoperirii medicamentelor în companiile farmaceutice.
Conform Dr. Petkevičiūtė-Gerlach, mulți cercetători, inclusiv ea însăși, caută să înțeleagă modul în care proprietățile mecanice ale ADN-ului contribuie la dezvoltarea anumitor boli. În viitor, acest studiu este de așteptat să avanseze întregul domeniu al modelării ADN-ului, sprijinind nu doar simulările de dinamică moleculară, ci și dezvoltarea altor abordări și metode de modelare.
„ADN-ul este o moleculă extraordinar de fascinantă. Cu cât învățăm mai multe despre structura sa, proprietățile fizice și relația lor cu informația genetică, cu atât mai bine înțelegem procesele vieții și suntem mai bine pregătiți să dezvoltăm noi soluții în medicină, biotehnologie și aplicații de inteligență artificială în biologie,” concluzionează Dr. Petkevičiūtė-Gerlach.
