Studiul evidențiază modul în care tumorile de prostată își modifică metabolismul pentru a se adapta terapiei
Tumorile de prostată pot modifica metabolismul aminoacizilor pentru a eluda regulile normale ale producției de colesterol, un proces care ar putea contribui la rezistența față de terapia hormonală, conform unui studiu realizat de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine.
Studiul preclinic, publicat pe 20 august în Nature Metabolism, a arătat că un compus numit propionil-CoA, produs prin degradarea aminoacizilor izoleucină și valină în timpul metabolismului normal de energie, acționează ca un semnal ce activează producția de colesterol. Acest mecanism ajută celulele de cancer de prostată să se adapteze la condițiile de deficit hormonal cauzate de tratament și să dezvolte caracteristici mai agresive.
Prin descoperirea acestei conexiuni neobservate anterior, studiul a identificat o potențială slăbiciune în cancerul de prostată, care ar putea fi vizată cu ajutorul unor medicamente noi sau, în urma testelor clinice, prin strategii dietetice care reduc nivelurile de izoleucină și valină. Acești aminoacizi esențiali sunt abundenti în alimentele bogate în proteine, cum ar fi carnea, peștele și produsele lactate.
„Studiul nostru descoperă o modalitate neașteptată prin care celulele de cancer de prostată se pot adapta atunci când semnalizarea hormonală este blocată. Aceasta ridică posibilitatea ca disponibilitatea anumitor aminoacizi, fie din dietă, fie dintr-un metabolism alterat, să afecteze modul în care tumorile progresează și răspund la terapie”, a declarat Dr. John Blenis, autorul senior al studiului.
Autorul principal al studiului, Dr. Zhongchi Li, a explicat că echipa a identificat niveluri crescute de propionilcarnitină, un metabolit strâns legat de propionil-CoA, în tumorile umane de prostată mai agresive. Urmând această pistă, cercetătorii au descoperit că propionil-CoA promovează adăugarea unei etichete chimice, numită propionilare, la o proteină numită SREBP2. Această etichetă stabilizează SREBP2 și menține activitatea genelor responsabile de producția de colesterol.
În mod normal, SREBP2 acționează ca un senzor care crește producția de colesterol atunci când nivelurile acestuia sunt scăzute și reduce producția atunci când nivelurile sunt ridicate, menținând echilibrul. Totuși, propionil-CoA permite SREBP2 să rămână activ chiar și în condiții care, în mod normal, ar suprima producția de colesterol, permițând celulelor canceroase să ocolească această apărare metabolică.
Celulele canceroase de prostată utilizează colesterolul suplimentar pentru a produce androgeni (testosteron și hormoni masculini asociați), care activează receptorul androgen, un factor cheie în creșterea cancerului de prostată. Medicamentele precum enzalutamidele sunt concepute pentru a bloca această cale de semnalizare, dar producția crescută de hormoni sexuali masculini ajută tumorile să mențină această semnalizare și devin mai puțin receptive la tratament.
Cercetătorii au mai descoperit că nivelurile de propionil-CoA au crescut atunci când celulele de cancer de prostată au fost private de hormoni masculini în modele de laborator, indicând că tumorile ar putea activa această cale ca o strategie de supraviețuire atunci când semnalizarea hormonală este perturbată de tratament.
„Pentru că această cale conectează nutrienții, colesterolul și semnalizarea hormonală, ne oferă mai multe puncte de intervenție”, a subliniat Dr. Blenis. „Obiectivul pe termen lung este de a determina dacă medicamentele sau strategiile dietetice atent controlate pot face ca tratamentele existente să fie mai eficiente.”
Deși oamenii obțin în mod normal izoleucină și valină din dietă, există și alte surse potențiale de propionil-CoA în organism. Îmbătrânirea și cașexia asociată cancerului pot implica pierderi semnificative de masă musculară, în timp ce obezitatea și diabetul au fost asociate cu niveluri circulante alterate de aminoacizi cu lanț ramificat. Dacă aceste schimbări sistemice cresc producția de propionil-CoA în cadrul tumorilor rămâne necunoscut.
Cercetătorii au constatat că restricționarea izoleicinei și valinei a încetinit creșterea tumorilor și a redus metastazele celulelor de cancer de prostată către plămâni în modele pe șoareci. În schimb, creșterea nivelurilor de propionil-CoA a promovat creșterea tumorilor și a crescut colonizarea pulmonară.
„Dacă studiile clinice viitoare vor arăta că reducerea valinei și izoleicinei în dieta unui pacient este sigură și eficientă, combinarea acestei abordări cu enzalutamidă ar putea îmbunătăți răspunsul la tratament”, a afirmat Dr. Blenis. „În plus, medicamentele care inhibă enzimele cheie necesare pentru a converti izoleicina și valina în propionil-CoA ar putea ajuta la limitarea rezistenței la terapiile de țintire a receptorului androgen.”
Pentru că această cale conduce, în cele din urmă, la producția de colesterol, descoperirile ar putea ajuta la explicarea de ce unele studii arată că medicamentele care scad colesterolul, cunoscute sub numele de statine, par să fie benefice pentru unii pacienți cu cancer de prostată, dar nu pentru alții. Dacă va fi validată în studii viitoare, activitatea acestei căi ar putea indica care pacienți cu cancer de prostată ar beneficia de statine, a declarat Dr. Li.
Laboratorul va continua să studieze rolul acestei căi în alte tipuri de cancer, precum și în îmbătrânire și boli metabolice.
„Metabolismul face mult mai mult decât a furniza energie și componente de bază — generează, de asemenea, semnale care pot schimba modul în care se comportă celulele”, a spus Dr. Li. „Acest studiu arată cum un astfel de semnal poate ajuta celulele canceroase să se adapteze la tratament, evidențiind de ce conexiunile dintre dietă, metabolism și terapie merită o atenție mai mare.”
