Inhibarea kinazelor dependente de cicline deschide noi orizonturi în terapia cancerului
Cancerul reprezintă a doua cauză principală de deces în Germania.
Cercetătorii caută noi abordări terapeutice care să vizeze creșterea necontrolată a celulelor tumorale, iar o clasă de enzime cunoscută sub numele de kinaze dependente de cicline (CDK) a devenit un subiect de interes. Aceste enzime joacă un rol esențial în expresia genelor și în diviziunea celulară. Prof. Matthias Geyer de la Spitalul Universitar din Bonn și Universitatea din Bonn, împreună cu Prof. Robert P. Fisher de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai din New York, au realizat o analiză a stadiului actual al cercetării asupra reglementării transcripționale a CDK-urilor, publicată în Nature Reviews Drug Discovery.
Dezvoltarea cancerului este adesea însoțită de modificări ale expresiei genice, proces prin care materialul genetic al celulei devine utilizabil. Pasul central în acest proces este realizat de RNA polimeraza II, care transcrie informația de pe ADN în ARN mesager, servind ca un plan pentru sinteza proteinelor. Activitatea RNA polimerazei II este reglată cu precizie pentru a asigura producția exactă de proteine necesare fiecărei celule. Când aceste mecanisme de reglementare devin disfuncționale, celulele pot deveni maligne, ceea ce duce la cancer.
Inhibarea selectivă a creșterii celulelor canceroase
Kinazele dependente de cicline controlează activitatea genelor din celulele noastre prin influențarea RNA polimerazei II și a factorilor generali de transcripție prin atașarea grupurilor fosfat. Inhibarea CDK-urilor individuale poate reduce expresia genică și poate afecta, de asemenea, procesarea ARN-ului mesager rezultat. Astfel, inhibarea CDK-urilor care reglează transcripția este privită din ce în ce mai mult ca o țintă promițătoare pentru noi terapii anticancerigene. Celulele canceroase depind adesea de programe genetice specifice care le asigură creșterea și supraviețuirea. Acesta este locul în care intră în joc noile medicamente: ele blochează specific acele CDK-uri care conduc programele genetice patologice și pot astfel afecta celulele tumorale mai eficient decât țesuturile sănătoase. Autorii studiului arată că aceste abordări au un potențial mare, în special pentru tipuri de tumori agresive, cum ar fi leucemiile, cancerul mamar, pulmonar sau ovarian. „Există deja patru substanțe active diferite care vizează kinazele CDK4 și CDK6, utilizate în tratamentul subtipului de cancer mamar HR+/HER2-negativ”, afirmă Prof. Dr. Matthias Geyer de la Institutul de Biologie Structurală de la UKB. „Dar eficacitatea lor în cancerul de prostată este, de asemenea, în prezent investigată în studii clinice.”
Speranțe pentru aprobarea unor noi medicamente în următorul deceniu
Împreună cu colegul său Prof. Robert P. Fisher de la Departamentul de Științe Oncologice de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai din New York, Prof. Geyer oferă o imagine de ansamblu cuprinzătoare a strategiilor moderne pentru dezvoltarea de noi agenți CDK. Pe lângă inhibitori clasici, vor fi prezentate și tehnologii inovatoare, inclusiv așa-numitele PROTAC-uri și „adezivi moleculare”, care pot degrada specific proteinele relevante pentru boală sau reconfigura căile de semnalizare celulară. O posibilitate interesantă este combinarea acestor substanțe cu terapii existente, cum ar fi imunoterapia sau inhibitori PARP, care blochează repararea ADN-ului în celulele tumorale, pentru a crește eficiența. Totuși, autorii subliniază și provocările: deoarece CDK-urile îndeplinesc funcții esențiale în celulele sănătoase, noile medicamente trebuie să acționeze cu o mare precizie pentru a proteja aceste celule, minimizând astfel efectele secundare. Oportunitățile de a influența terapeutic mașinile de transcripție ar putea apărea și în alte afecțiuni, cum ar fi artrita reumatoidă. Prof. Geyer subliniază cum progresele din biologia structurală, chimie și cercetarea cancerului converg pentru a deschide noi căi terapeutice împotriva cancerului și bolilor inflamatorii.
