O modificare a ADN-ului specific primatelor evidențiază o legătură nouă cu neurodegenerarea asociată demenței
Boli cerebrale, inclusiv demența, au fost studiate de mult timp folosind animale experimentale precum șoarecii.
Cu toate acestea, diferențele dintre genomurile umane și cele ale animalelor au ridicat semne de întrebare cu privire la faptul că unele mecanisme ale bolii ar putea să nu fie complet explicate prin modelele convenționale de animale.
O diferență semnificativă o reprezintă elementele Alu, secvențe scurte de ADN întâlnite doar la primate, inclusiv la oameni și maimuțe. Aceste elemente Alu constituie aproximativ 10% din genomul uman, iar recombinarea anormală între ele poate duce la ștergerea informației genetice situate între cele două elemente. Deoarece șoarecii nu au elemente Alu, a studia cum astfel de modificări afectează creierul uman a fost dificil.
Un grup de cercetare comun, condus de Dr. Mi-Ok Lee și Dr. Mi-Young Son la Centrul de Cercetare a Convergenței Celulelor Stem din cadrul Institutului Coreean de Cercetare în Biotehnologie și Biologie (KRIBB), a utilizat organoizi cerebrali derivați din celule stem umane pentru a descoperi cum o ștergere genică mediată de Alu poate duce la deteriorarea neuronală și neurodegenerarea asociată demenței.
Cercetătorii s-au concentrat asupra genei SPAST. Mutațiile în SPAST sunt cunoscute ca fiind responsabile pentru paraplegia spastică ereditară, o tulburare neurologică caracterizată prin rigiditate și slăbiciune a picioarelor. Este notabil că unii pacienți cu ștergeri mari în gena SPAST dezvoltă nu doar simptome motorii, ci și declin cognitiv și demență, deși mecanismul din spatele acestei diferențe a rămas neclar.
Pentru a investiga acest proces, echipa a generat organoizi cerebrali umani din celule stem inginerizate să aibă o ștergere în exonul 17 al SPAST, imitând o modificare genetică întâlnită la pacienți.
Cercetătorii au descoperit că gena SPAST ștearsă s-a conectat anormal cu gena vecină SLC30A6, generând un transcript fuzionat. Această conexiune anormală a redus nivelurile de ZnT6, un transportor de zinc codificat de SLC30A6 și situat în aparatul Golgi, la aproximativ jumătate din nivelurile normale.
Pe măsură ce nivelurile de ZnT6 au scăzut, zincul s-a acumulat anormal în citoplasmă, perturbând echilibrul intracelular al zincului. Acest lucru a fost însoțit de fragmentarea aparatului Golgi, structura celulară responsabilă pentru procesarea și transportul proteinelor și lipidelor.
Aceste schimbări au dus, în cele din urmă, la anomalii neurodegenerative în organoizii cerebrali. Agregarea amiloidului-beta, un semn distinctiv asociat cu boala Alzheimer, a crescut de aproximativ 10 ori, în timp ce neuronii apoptotici au crescut de aproximativ patru ori comparativ cu controalele.
Echipa de cercetare a testat apoi dacă intervenția în această cale nou identificată ar putea reduce deteriorarea neuronală.
Atunci când cercetătorii au redus excesul de zinc intracelular folosind un chelator specific pentru zinc sau au împiedicat fragmentarea aparatului Golgi, structura Golgi a fost restaurată, iar nivelurile de amiloid-beta au scăzut. Intervențiile au ameliorat, de asemenea, anomaliile lipidice și alte caracteristici patologice, demonstrând potențialul terapeutic al țintirii axei ZnT6–Golgi.
Pentru a examina relevanța descoperirilor pentru formele mai comune de demență, echipa a analizat țesutul cerebral postmortem de la pacienți cu boala Alzheimer.
Cercetătorii au găsit o asociere între expresia anormală a ZnT6 și fragmentarea aparatului Golgi în creierele pacienților cu boala Alzheimer. În plus, dintre cele două mostre de pacienți potrivite pentru analiza ARN, una conținea același tip de transcript fuzionat SPAST–SLC30A6 anormal identificat în modelul organoid cerebral. Cu toate acestea, din cauza numărului limitat de mostre, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina cât de larg se aplică acest mecanism la boala Alzheimer sporadică.
Studiul este semnificativ deoarece identifică o cale anterior necunoscută în care o alterare genomică specifică primatelor perturbă homeostazia zincului și funcția Golgi, ducând în cele din urmă la deteriorarea neuronală și patologia asociată demenței.
De asemenea, demonstrează valoarea organoidelor cerebrale umane pentru investigarea mecanismelor bolii care sunt greu de reprodus în modelele convenționale de animale, oferind totodată o strategie terapeutică potențială pentru neurodegenerarea determinată de variante structurale.
Acest studiu demonstrează că o alterare genetică rezultată dintr-o structură de ADN caracteristică oamenilor poate perturba echilibrul zincului și funcția Golgi, ducând în cele din urmă la neurodegenerarea asociată demenței. Sperăm că această legătură nou identificată va contribui la o mai bună înțelegere a mecanismelor care stau la baza demenței și altor boli neurodegenerative și, în cele din urmă, va sprijini dezvoltarea unor noi abordări terapeutice.
