O nouă metodă bazată pe sângele uman simplifică dezvoltarea medicamentelor cu ARNm
Medicii sunt tot mai interesați de medicamentele bazate pe ARNm, considerate viitorul tratamentului pentru o varietate de boli, însă procesul de dezvoltare este adesea complicat și consumator de timp.
Cercetătorii de la SINTEF au propus o nouă metodă care ar putea facilita acest proces. Vaccinul împotriva COVID-19 este, poate, primul lucru care le vine în minte multora când aud despre medicamentele bazate pe ARNm. Aceste mici pachete de material genetic sunt introduse în organism, determinând celulele noastre să producă proteine utile în lupta împotriva virusului.
Cu toate acestea, lista bolilor care pot fi tratate potențial cu medicamente bazate pe ARNm este mult mai extinsă decât simpla vaccinare. Se estimează că ARNm va fi utilizat în tratamentul unor afecțiuni precum bolile cardiovasculare, bolile rare ereditare, bolile autoimune, dar și cancerul.
„Practic, aproape toate bolile cunoscute sunt cauzate de o proteină sau alta. Fie că există prea multă proteină, fie prea puțină sau că proteina are un defect. Proteinele sunt codificate de ARNm. Prin urmare, potențialul medicamentelor bazate pe ARNm este uriaș. Ele vor fi un instrument foarte important”, a declarat Sjoerd Hak.
Hak a adăugat că 90% din medicamentele testate în studiile clinice pe oameni nu sunt aprobate. De aceea, este crucial să se identifice cele mai promițătoare medicamente și să se elimine candidaturile slabe înainte de a ajunge în această etapă.
Un motiv principal pentru care atât de multe medicamente eșuează în timpul testării este diferența semnificativă dintre oameni și animalele utilizate în testele preclinice. Ceva care pare promițător în teste pe șoareci poate să nu aibă niciun efect sau chiar să provoace efecte secundare grave la pacienți. O provocare majoră în dezvoltarea medicamentelor bazate pe ARNm este modul în care este ambalat ARNm-ul. Acesta este instabil, iar pentru a fi utilizat ca medicament, trebuie ambalat în mici particule de grăsime, denumite tehnic nanoparticule lipidice (LNP).
Atunci când aceste particule minuscule sunt injectate în sânge, stratul extern de grăsime se leagă de proteinele din plasma sanguină, iar nanoparticula va întâlni celulele imune care circulă în sânge. Ceea ce se întâmplă ulterior – dacă celula imună „mănâncă” particula și ce se întâmplă în interiorul celulei imune după aceea – va determina efectul medicamentului. „LNP-urile pot fi fabricate în o mie de moduri diferite. Modul în care sunt asamblate este crucial pentru modul în care ARNm-ul va pătrunde în celule și va funcționa ca medicament. De aceea, trebuie să creați și să testați o mulțime de variante diferite”, a spus Hak.
Hak și colegii săi au investigat cum să testeze medicamentele în sângele uman de la donatori, în loc să le injecteze în organism. Utilizând sânge uman întreg, adică sânge proaspăt care conține toate celulele sanguine și plasma, cercetătorii au testat diferitele particule mRNA-LNP și modul în care acestea au fost absorbite de celulele imune din sânge. De asemenea, au analizat ce substanțe semnal au fost produse de celule.
Rezultatele arată că această metodă le permite cercetătorilor să observe care variante de mRNA-LNP au avut cea mai mare absorbție în celulele imune și care au declanșat o activare puternică sau slabă a sistemului imunitar. „Rezultatele arată că testarea cu sânge uman întreg, în afara corpului – testarea ex vivo – poate fi o adăugare utilă la testarea preclinică actuală efectuată pe animale de laborator”, a precizat Hak.
„Fiindcă sângele este uman, descoperirile pot fi de asemenea mai relevante pentru ceea ce se va întâmpla efectiv în organismul uman, comparativ cu rezultatele obținute pe animale experimentale.”
Hak a subliniat că este esențial să menționăm că această testare reprezintă doar o mică parte a puzzle-ului mai mare. „Dar vă permite să decideți mai devreme dacă merită să continuați. Puteți elimina candidaturile slabe la o etapă timpurie și să alegeți în schimb pe cele mai promițătoare. Și o puteți face nu doar pe șoareci, ci și în sângele uman.”
Un exemplu de medicină în care testarea în sânge uman întreg poate aduce beneficii este terapia CAR-T. Aceasta este un tip de imunoterapie care a arătat rezultate remarcabile în tratarea anumitor tipuri de cancer. Ceea ce se lucrează acum în domeniu este CAR-T in vivo. În prezent, celulele T sunt extrase din pacient și sunt reprogramate genetic în laborator, oferindu-le un receptor care le permite să recunoască celulele canceroase. Apoi, celulele sunt injectate înapoi în pacient.
Cu tehnologia ARNm, în principiu, este posibil să se modifice aceste celule chiar în organismul pacienților. În principiu, puteți injecta ARNm în sânge, care va găsi celulele imune și le va oferi receptorul corect. Dacă se dovedește a fi un succes, metoda CAR-T in vivo ar putea reduce costurile dramatic și ar face tratamentul disponibil pentru mai mulți oameni.
Hak consideră că acesta este un exemplu bun de terapie care poate fi testată mai întâi în sânge întreg: „Celulele imune circulă în sânge. Vrei întotdeauna să ai celulele pe care le cauți disponibile. Așadar, dacă testați CAR-T in vivo în sânge întreg mai întâi, veți putea obține rapid o impresie despre dacă va funcționa sau nu.”
Cercetătorul consideră de asemenea că testarea în sânge uman înainte de a testa noi medicamente pe oameni poate reduce riscul de efecte secundare grave. „Un aspect important al nanomedicinii și al mRNA-LNP-urilor este că acestea pot provoca reacții alergice. Există unele medicamente ale căror efecte au fost alergice la jumătate dintre persoanele care le-au primit.”
Deși mulți pacienți nu experimentează reacții grave, pentru unii, reacția poate fi fatală. „În prezent, nu avem modele suficient de bune pentru a detecta astfel de efecte. Acestea sunt dificile de prezis. Dar sângele s-a dovedit a fi un bun predictor al acestor reacții alergice. Testând medicamentele mai întâi în probe de sânge, putem prezice mai bine reacțiile alergice. În acest fel, sperăm să evităm ca oamenii să devină grav bolnavi atunci când medicamentele sunt testate.”
