Cercetătorii identifică o serie de evenimente moleculare în etapele timpurii ale creierului în Alzheimer
Pentru milioane de oameni care poartă gena APOE4, cel mai puternic factor de risc genetic cunoscut pentru boala Alzheimer, activitatea creierului lor poate începe să se schimbe cu mult înainte de apariția problemelor de memorie.
Cercetătorii de la Gladstone Institutes au descoperit o succesiune precisă de evenimente moleculare care stau la baza acestor schimbări timpurii și au identificat o modalitate potențială de a le inversa.
Publicat în revista Nature Aging, studiul lor realizat pe modele de șoareci arată cum APOE4 declanșează o producție crescută a proteinei Nell2, ceea ce determină micșorarea neuronilor și hiperactivitatea acestora. Cu cât neuronii erau mai hiperactivi în primii ani de viață, cu atât problemele de memorie pe care șoarecii le dezvoltau mai târziu erau mai severe.
Atunci când cercetătorii au redus producția de Nell2, neuronii și-au recăpătat dimensiunea normală și tiparele de activitate, chiar și în cazul șoarecilor adulți cu gena APOE4. Aceasta sugerează posibilitatea dezvoltării unor medicamente care să blocheze Nell2 pentru purtătorii umani ai genei APOE4, care sunt expuși unui risc ridicat de Alzheimer.
„Cât se poate de bine, acesta este primul studiu care a examinat direct ce face APOE4 funcției neuronilor la diferite vârste. Am descoperit schimbări fundamentale în circuitele cerebrale care au avut loc în șoarecii tineri, care încă aveau capacități normale de învățare și memorie, iar, important, aceste schimbări au prezis dezvoltarea deficitelor cognitive la vârste mai înaintate,” a declarat Misha Zilberter.
APOE4 este una dintre cele trei variante comune ale genei APOE și este de departe cea mai semnificativă pentru riscul de Alzheimer: poate fi găsită la aproximativ unu din patru oameni și la o estimare de 60 până la 75 la sută dintre toți pacienții cu Alzheimer.
„Acest studiu reprezintă o mare descoperire pentru domeniul cercetării Alzheimer,” afirmă Yadong Huang. „Deschide calea către o mai bună înțelegere a modului în care APOE4 alterează funcția neuronilor la o vârstă tânără pentru a crește riscul de declin cognitiv și către dezvoltarea de terapii care ar putea bloca efectele dăunătoare ale APOE4 din timp.”
Studiile anterioare arătaseră că purtătorii umani ai genei APOE4 pot dezvolta hiperactivitate cerebrală chiar înainte de vârsta de mijloc, iar această hiperactivitate timpurie prezice declinul cognitiv viitor. Totuși, cum anume APOE4 cauzează aceste schimbări la nivel celular și cum contribuie modificările timpurii la riscul de declin cognitiv mai târziu în viață rămăsese un mister.
Pentru a aborda aceste întrebări, echipa a analizat înregistrările activității cerebrale în șoareci tineri și a examinat neuronii individuali din creierul lor. La șoarecii tineri cu gena APOE4, cercetătorii au găsit hiperactivitate neuronală în două regiuni ale hipocampului, un centru important pentru memorie. Acestea sunt regiunile care au fost observate ca fiind hiperactive și la purtătorii umani ai genei APOE4. „Am descoperit că amploarea hiperactivității la șoarecii tineri prezicea cât de slab performau aceștia la teste de învățare și memorie spațială mai târziu în viață,” a explicat Dennis Tabuena.
Cercetătorii au examinat și neuronii șoarecilor cu APOE3, varianta genei APOE asociată cu un risc mai scăzut de a dezvolta boala Alzheimer la oameni. La nivel celular, echipa a constatat că neuronii din regiunile afectate ale creierului erau mai mici la șoarecii cu gena APOE4 decât la cei cu gena APOE3. Neuronii mai mici sunt cunoscuți pentru că răspund mai ușor la stimulare, ceea ce poate duce la hiperactivitate.
La șoarecii care purtau gena APOE3, neuronii din hipocamp au devenit, de asemenea, mai excitați, dar nu înainte de vârsta înaintată.
Aceasta sugerează că APOE4 accelerează un proces care seamănă cu îmbătrânirea normală și ar putea explica de ce persoanele cu această variantă geneică sunt mai predispuse să dezvolte boala Alzheimer mai devreme în viață, conform afirmației lui Huang.
Într-un creier sănătos, majoritatea APOE4 este produsă de astrocite, un tip de celulă cerebrală care sprijină neuronii. De aceea, cercetătorii au presupus mult timp că efectul APOE4 asupra riscului de Alzheimer este probabil datorat impactului său asupra astrocytelor. Totuși, noua cercetare arată că legătura dintre APOE4 și hiperactivitatea din hipocamp este complet mediată de APOE4 produs în neuroni.
„Când am șters gena APOE4 din astrocite, nimic nu s-a schimbat,” a afirmat Zilberter. „Dar când am șters-o din neuroni, celulele au devenit mai mari și au început să funcționeze normal din nou.”
Pentru a descoperi mecanismul molecular care determină neuronii să devină mai mici și hiperexcitați, echipa a profilat expresia genelor în celule individuale, dintr-o varietate de tipuri celulare din hipocamp. Această analiză a evidențiat rolul important al unei molecule numite Nell2, care a fost găsită la niveluri anormal de ridicate în neuronii cu APOE4.
Folosind CRISPRi, o tehnică care reduce expresia unei gene fără a modifica permanent ADN-ul, echipa a scăzut nivelurile de Nell2 în neuronii hipocampali ai șoarecilor adulți cu gena APOE4. Neuronii tratați au crescut mai mari și au devenit mai puțin excitați, demonstrând că Nell2 cauzează hiperexcitabilitatea neuronilor în creierele cu APOE4.
Nell2 nu fusese studiat anterior în contextul APOE4, deși studii anterioare raportaseră niveluri ridicate ale proteinei în creierele pacienților cu Alzheimer, în cazul căror niveluri erau asociate cu o funcție cognitivă mai slabă.
„Ce este interesant în legătură cu Nell2 este că am reușit să inversăm manifestările bolii la șoareci adulți prin scăderea nivelului său,” a spus Huang. „Acest lucru ne spune că daunele nu sunt ireversibile și că poate exista o fereastră pentru intervenție chiar și după ce procesele bolii au fost declanșate.”
