Cercetătorii de la UCLA dezvoltă o terapie TCR scalabilă pentru tumorile solide
Terapia cu receptor de celule T, sau terapie TCR, reprezintă un tratament oncologic care reprograma genetic celulele imune, denumite celule T, pentru a vâna cancerul cu precizie.
Asemenea unei alte metode, terapia CAR T-cell, există totuși o diferență esențială: terapia CAR T-cell poate identifica doar proteinele care apar natural pe suprafața unei celule canceroase. Terapia TCR, în schimb, poate detecta și fragmentele mici de proteine din interiorul celulei, care sunt transportate la suprafață și afișate ca niște etichete.
Această capacitate oferă terapiei TCR acces la o gamă mult mai largă de ținte canceroase, ceea ce este crucial pentru tumorile solide, deoarece majoritatea caracteristicilor care fac aceste celule canceroase sunt ascunse în interiorul lor, nu pe suprafață.
Cu toate acestea, există o problemă: în metodele disponibile în prezent, fiecare doză trebuie să fie personalizată din celulele T ale pacientului, un proces care poate dura săptămâni și costa sume considerabile, ajungând în șase cifre. Cercetătorii au explorat și ingineria celulelor T provenite de la donatori, care ar putea fi fabricate în avans și utilizate din stoc pentru mai mulți pacienți, dar această metodă este limitată din cauza riscului de boală grefă versus gazdă, o afecțiune periculoasă în care celulele imune transplantate atacă țesuturile sănătoase.
Cercetătorii de la UCLA au dezvoltat o abordare care depășește ambele obstacole. Într-un studiu publicat în Cell Reports Medicine, echipa descrie o metodă scalabilă de producere a unor loturi uniforme de celule T anti-cancer din celulele stem sanguine găsite în sângele din cordonul ombilical, ingineriate pentru a recunoaște o proteină întâlnită în multe tumori solide.
În modele murine de cancer ovarian și melanom, o singură doză din aceste celule ingineriate, denumite AlloESO-T, a menținut tumorile sub control și a extins supraviețuirea fără a provoca efecte secundare periculoase.
„Această platformă ne aduce mai aproape de un viitor în care produsul este deja fabricat, înghețat și gata de utilizare de îndată ce pacientul are nevoie”, a declarat co-autorul senior Lili Yang.
Pentru a evita riscurile, cercetătorii au început cu celule stem sanguine din sângele din cordonul ombilical, care dau naștere tuturor tipurilor de celule sanguine și imune. Apoi, au adăugat un gen ce vizează NY-ESO-1, o proteină întâlnită în multe tumori solide. Fragmentele NY-ESO-1 sunt afișate la suprafață. Celulele stem ingineriate au fost apoi transformate în celule T în laborator.
Introducerea receptorului devreme în procesul de dezvoltare împiedică celulele stem să dezvolte propriile receptoare naturale pe măsură ce se maturizează. Aceasta este o diferență importantă, deoarece terapiile convenționale derivate din celule T de donatori încep cu celule T care au deja o varietate aleatorie de receptoare naturale, care trebuie să fie editate cu editare genică suplimentară, deoarece oricare dintre acestea ar putea ataca țesutul sănătos al pacientului.
„Celulele stem sunt nediferențiate – nu sunt încă celule T mature cu un receptor fixat”, a explicat co-autorul principal Yichen (John) Zhu. „Când diferențiem celulele stem ingineriate în celule T, practic toate celulele rezultate poartă același receptor și vânează aceeași țintă tumorală.”
Un alt aspect important este că tumorile solide sunt adesea capabile să scape de tratamente, fie că își pierd, fie că ascund marcatorii pe care o terapie se bazează pentru a le identifica. Pentru a contracara acest lucru, celulele AlloESO-T poartă, de asemenea, receptori ai celulelor ucigașe naturale, care detectează semnalele de stres pe care multe celule tumorale le afișează. Aceasta oferă terapiei o a doua cale de recunoaștere și distrugere a celulelor tumorale, indiferent dacă eticheta NY-ESO-1 este prezentă sau nu.
„Tumorile solide sunt foarte diverse”, a afirmat Zhu. „Unele celule tumorale pierd sau ascund antigenul pe care o terapie este concepută să-l găsească – ceea ce numim evaziune antigentică. Când se întâmplă acest lucru, o terapie construită în jurul unei singure ținte își pierde eficiența. Celulele noastre derivate din celule stem au încă un mecanism suplimentar pentru a distruge acele celule tumorale.”
În teste de laborator împotriva celulelor umane de melanom, cancer ovarian și cancer de prostată, acest mecanism de rezervă a permis celulelor ingineriate să distrugă celulele tumorale pe care ruta principală NY-ESO-1 nu le putea captura singură, închizând o rută de evaziune care limitează multe terapii cu o singură țintă.
În modelele murine de cancer ovarian, o singură doză a dus la un control durabil al tumorii și la o supraviețuire extinsă, în timp ce un grup de comparație tratat cu celule T ingineriate din celule T mature de donatori a controlat tumorile doar parțial și a dezvoltat boala grefă versus gazdă. Un model de melanom a arătat aceleași rezultate: celulele AlloESO-T au încetinit cancerul și au întârziat recidiva, în timp ce celulele de comparație au oferit un control efemer.
Diferența a constat în locul în care s-au dus celulele. După o singură infuzie, celulele AlloESO-T s-au înmulțit de aproximativ 100 de ori, s-au deplasat către tumoră, s-au extins acolo unde era nevoie și au rămas active timp de săptămâni – lăsând în mare parte organele sănătoase neafectate. Spre deosebire de acestea, celulele ingineriate convențional s-au răspândit prin ficat și plămâni, provocând toxicitatea pe care această nouă abordare își propune să o evite.
Un posibil avantaj major al acestei platforme este că ar putea face terapiile cu celule T accesibile pentru mult mai mulți pacienți. Deoarece terapia pornește de la celule stem în loc de celule T complet formate colectate individual, producția poate rula la o scară pe care terapiile personalizate nu o pot atinge.
„Dintr-un număr mic de celule stem din sângele din cordon, putem genera trilioane de celule terapeutice – suficiente pentru mii de doze – într-un interval de aproximativ șase săptămâni”, a declarat co-autorul senior Yanruide (Charlie) Li. „La un cost estimat de 5.000 de dolari pe doză, această abordare ar fi mult mai accesibilă decât terapiile de astăzi.”
Mulți tumori solide nu prezintă un bun țintă care să apară natural pe suprafața lor, ceea ce lasă acești pacienți cu puține opțiuni. Însă, deoarece această abordare utilizează un receptor ingineriat al celulei T – care recunoaște ținte ce au originea în interiorul celulei tumorale, afișate ca fragmente la suprafața acesteia – ar putea ajunge la cancere care au fost greu de tratat.
„Nu prezentăm doar o terapie pentru o țintă. Vrem să împărtășim platforma în sine”, a spus Li. „Atâta timp cât un receptor pentru un antigen cancerigen dat a fost validat, putem să-l construim în acest sistem și să generăm celule T
