Noutăți structurale pot îmbunătăți tratamentele pentru afecțiunile neurologice
Receptorii metabotropici ai glutamatului, care sunt importanți, dar greu de țintit prin medicamente, interacționează în moduri surprinzător de variate cu proteinele lor principale de reglare, conform a două studii recente realizate de cercetători de la Weill Cornell Medicine.
Aceste descoperiri reprezintă un pas semnificativ în înțelegerea acestor receptori și a modului în care pot fi țintiți eficient pentru a trata afecțiuni precum epilepsia, depresia și tulburările de anxietate.
Receptorii metabotropici ai glutamatului (mGluRs) sunt prezenți pe celule din întregul corp și au un rol esențial ca modulatoare ale sinapselor din creier. Companiile farmaceutice au căutat mult timp să-i țintească pentru a trata o varietate de tulburări neurologice și psiho-emoționale. Aceste eforturi au fost sub așteptări, în parte din cauza faptului că activitatea mGluR este reglată natural de proteine numite beta-arrestine, într-un mod care nu a fost bine înțeles. Studiile, publicate pe 10 septembrie în Nature Communications, au stabilit baza pentru o înțelegere mult mai bună a acestor receptori, prin revelarea și vizualizarea unei varietăți largi de interacțiuni mGluR-beta-arrestină. Rezultatele ar trebui să ajute cercetătorii să înțeleagă mai bine de ce unele medicamente anterioare care ținteau mGluRs au eșuat și cum ar putea fi țintiți mai eficient acești receptori în viitor.
Aceste descoperiri sunt rezultatul unor ani de muncă pentru a caracteriza această diversitate uimitoare a interacțiunilor mGluR-arrestină, o diversitate care sugerează o mare complexitate în modul în care acești receptori sunt reglementați și indică noi oportunități pentru a-i ținti precis cu medicamente.
Dr. Joshua Levitz a declarat: „Practically, we catalogued the molecular diversity of these complexes, because if you don’t know what complexes are possible, you can’t possibly know how to target them.”
Primul autor al ambelor studii a fost Dr. Dagan Marx, un fost cercetător postdoctoral în laboratorul lui Levitz.
Receptorii metabotropici ai glutamatului fac parte dintr-o mare clasă de receptori numită receptori cuplați la proteinele G (GPCRs). Cercetătorii credeau odată că beta-arrestinele reglează și inhibă semnalizarea GPCR într-un mod relativ simplu și similar pentru toți membrii acestei clase. Totuși, studii recente, inclusiv cele realizate de laboratorul lui Levitz, au început să contureze o imagine mai complexă a acestor interacțiuni. În general, cercetătorii au început să aprecieze că detaliile fizice precise ale interacțiunilor GPCR-beta-arrestină și efectele lor asupra celulelor sunt încă neclare pentru o proporție substanțială a acestor receptori, inclusiv mGluRs.
Dr. Levitz și echipa sa au folosit microscopia electronică, simulări ale dinamicii moleculare și o nouă metodă de captare a unei singure molecule pe care au dezvoltat-o, pentru a descoperi o varietate neașteptată de cuplaje între beta-arrestine și mGluRs. Rezultatele au clarificat detalii importante pentru viitorul designului de medicamente, arătând, de exemplu, cum diferite subtipuri de mGluR pot forma complexe cu un număr diferit de subtipuri de beta-arrestină în diverse orientări, cu diferite tipuri de interacțiuni intermoleculare.
„Structurile pe care le-am determinat în aceste studii sugerează că această abordare ar fi posibilă”, a spus Dr. Levitz.
Experimentele s-au concentrat pe un subtip de mGluR, mGluR8, care este cunoscut că este implicat în reglarea normală a anxietății în creier, deși cercetătorii consideră că structura sa este de asemenea reprezentativă în mod general pentru familia mGluR. Cel mai critic, o structură tridimensională a mGluR8 a oferit o primă imagine de înaltă rezoluție a unui complex activ mGluR/beta-arrestină, oferind un model fundamental pentru viitoarele lucrări mecaniste și de dezvoltare a medicamentelor.
