Un sistem genetic transformă celulele cicatriciale în neuroni pentru a restabili mișcarea după leziuni ale măduvei spinării
Cercetătorii au dezvoltat un sistem genetic care transformă celulele cicatriciale în neuroni, ceea ce îmbunătățește mișcarea la șoareci și șobolani cu leziuni ale măduvei spinării.
Un grup de cercetare condus de C. Justin LEE de la Center for Memory and Glioscience al Institute for Basic Science și de profesorul HA Yoon de la Yonsei University College of Medicine a dezvoltat TRANsCre-DIONE, un sistem destinat să convertească selectiv astrocytele reactive de la locul leziunii în neuroni. Descoperirile sugerează o direcție nouă pentru repararea măduvei spinării, deși metoda nu a fost testată ca tratament la oameni.
Leziunile măduvei spinării afectează neuronii care transmit semnale între creier și corp. Deoarece acești neuroni au o capacitate limitată de regenerare, o leziune poate cauza pierderi permanente de mișcare și senzație.
După o leziune, celulele de sprijin numite astrocyte devin reactive și ajută la formarea unei cicatrici gliale în jurul țesutului deteriorat. Această cicatrice poate proteja țesuturile adiacente și poate limita leziunea, însă unele astrocyte reactive pot contribui la un mediu care îngreunează repararea nervilor. Provocarea constă în a viza celulele care ar putea fi reutilizate fără a afecta indiscriminat astrocytele care îndeplinesc funcții esențiale sau protective.
Metodele anterioare de conversie a astrocytelor în neuroni s-au bazat adesea pe un semnal genetic asociat cu proteina GFAP. Însă GFAP se găsește și în astrocytele normale, precum și în unele celule progenitoare neuronale. Activitatea sa poate scădea pe măsură ce un astrocyt se transformă într-un neuron, ceea ce poate întrerupe procesul de conversie.
TRANsCre-DIONE abordează aceste probleme printr-o comutare moleculară în două părți. În șoareci, sistemul utilizează elemente de reglementare genetică asociate cu GFAP și Lcn2, o proteină legată de inflamație. Ambele semnale trebuie să fie active în aceeași celulă pentru a activa Neurog2, un gen care promovează dezvoltarea neuronală. Un element de reglementare separat menține expresia Neurog2 pe măsură ce celula își schimbă identitatea.
Această abordare urmărește să îmbunătățească vizarea, permițând totodată procesul de reproiectare să continue chiar și după ce celula începe să-și piardă caracteristicile originale de astrocyt.
Cercetătorii au administrat TRANsCre-DIONE în apropierea locurilor de leziune a măduvei spinării la șoareci și șobolani, la două săptămâni după accidentare. În măduva spinării a șoarecilor tratați, 87% dintre celulele marcate examinate exprimau un marker neuronal. Celulele convertite au exprimat, de asemenea, markeri asociați neuronilor motori, inclusiv Isl1 și ChAT.
Înregistrările electrice au arătat că noii neuroni puteau genera impulsuri nervoase și primeau semnale de la alți neuroni, dovezi că aceștia dobândiseră proprietăți neuronale funcționale.
Animalele tratate au prezentat îmbunătățiri semnificative în mișcare. La opt săptămâni după leziune, șoarecii care au primit tratamentul de reproiectare au obținut un scor mediu de 3,88 pe o scară locomotorie de nouă puncte, comparativ cu scorurile medii sub 1 în grupurile de control. Șobolanii tratați au arătat, de asemenea, performanțe motorii semnificativ mai bune decât controalele.
Echipa a testat apoi dacă noii neuroni contribuiau la acea îmbunătățire. Au folosit o metodă chimogenetică pentru a suprima temporar activitatea neuronilor convertiți la șoarecii tratați. Când neuronii au fost tăcuți, animalele au pierdut o parte din funcția motorie recuperată. Aceasta a oferit dovezi că neuronii recent generați au jucat un rol activ în recuperare.
HA Yoon a declarat: „TRANsCre-DIONE arată posibilitatea de a reconstrui circuitele neuronale la un nivel fundamental și oferă o modalitate de a depăși limitările actualelor tratamente pentru leziunile măduvei spinării. Dacă va fi tradus cu succes în clinică, această abordare ar putea ajuta la schimbarea tratamentului leziunilor măduvei spinării din păstrarea funcției rămase spre promovarea activă a regenerării neuronale.”
Cercetătorii au observat, de asemenea, o reducere a markerilor de reactivitate a astrocytelor și îmbunătățiri în structura țesutului măduvei spinării afectate. Schimbările observate în celulele din apropiere sugerează că reproiectarea ar putea contribui la crearea unor condiții mai favorabile pentru reparare, deși mecanismele din spatele acestor efecte rămân de stabilit.
Studiul a mai constatat că același factor de reproiectare, Neurog2, a produs caracteristici neuronale diferite în funcție de locul unde a fost livrat.
În striatul unui șoarece, o regiune a creierului implicată în mișcare, 62% dintre celulele marcate exprimau un marker neuronal. Majoritatea acestor neuroni recent generați exprimau GABA, o moleculă de semnalizare utilizată de tipul predominant de neuron din acea regiune. În schimb, în măduva spinării afectate, celulele convertite au exprimat markeri asociați neuronilor motori.
Cercetătorii au testat, de asemenea, o versiune adaptată a TRANsCre-DIONE în creierul maimuțelor cynomolgus. Deoarece semnalele asociate leziunilor diferă între specii, sistemul primatelor a combinat GFAP cu iNOS în loc de Lcn2. În grupul de control, 93,13% dintre celulele marcate au exprimat markerul astrocytelor GFAP, indicând o vizare preferențială a astrocytelor în condițiile experimentale. După exprimarea Neurog2, celulele marcate au arătat o creștere a expresiei markerilor neuronali și o reducere a expresiei markerilor astrocytelor, sprijinind fezabilitatea reproiectării neuronale într-un primat non-uman.
TRANsCre-DIONE ar putea fi aplicat nu doar pentru leziuni ale măduvei spinării, ci și pentru o gamă largă de tulburări neurologice, inclusiv scleroza laterală amiotrofică (ALS), boala Parkinson și accident vascular cerebral. Asemenea modului în care astrocytele pot părea să se transforme în neuroni, se speră că această tehnologie poate avansa spre utilizare practică și, într-o zi, poate ajuta la crearea unui moment în care persoanele cu leziuni ale măduvei spinării să poată sta din nou în picioare.
Deoarece TRANsCre-DIONE lucrează cu celule deja prezente în țesut, nu necesită transplantul de celule produse extern. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili siguranța pe termen lung, precizia țintirii și efectele asupra circuitelor neuronale înainte ca aplicațiile clinice să poată fi considerate.
Studiul, „TRANsCre-DIONE transdifferentiates scar-forming reactive astrocytes into functional motor neurons,” a fost publicat online în Experimental & Molecular Medicine pe 11 septembrie 2026.
