Biologii de la MIT au identificat o cale celulară ce contribuie la metastaza cancerului de colon
Cele mai multe decese cauzate de cancerul de colon sunt rezultatul răspândirii celulelor tumorale dincolo de colon, de obicei către ficat.
Într-un nou studiu, biologii de la MIT au descoperit o cale celulară necesară pentru metastaza cancerului colorectal.
Calea identificată de cercetători, controlată de o proteină cunoscută sub numele de YAP1, este implicată în mod normal în repararea țesuturilor. Când este activată în celulele canceroase, aceasta promovează proliferarea și migrarea celulară. De asemenea, cercetătorii au constatat că o dietă bogată în grăsimi este mai predispusă să activeze această cale, prin producția de molecule grase numite ceramide.
Medicamentele care blochează producția de ceramide ar putea oferi o nouă modalitate de a ajuta la prevenirea metastazei la pacienții diagnosticați cu cancer de colon, afirmă cercetătorii.
„Am găsit o cale pe care credem că o putem viza cu medicamente. Dacă oprim enzimele care produc ceramide, celulele tumorale nu pot activa acest program regenerativ și, în mare parte, eșuează să inițieze metastazele în ficat”, a declarat Omer Yilmaz.
Yilmaz, împreună cu Nilay Sethi și Alpaslan Tasdogan, sunt autorii de conducere ai studiului, care a fost publicat în revista Science. Postdoctoranzii MIT Swagata Goswami, Qiming Zhang și Abdullah Burak Yildiz sunt autorii principali ai lucrării.
În Statele Unite, cancerul colorectal este de obicei diagnosticat în stadiul 2 sau 3, înainte ca cancerul să se fi răspândit. Cu toate acestea, chiar și după o intervenție chirurgicală de succes, până la o treime dintre acești pacienți vor suferi o recidivă cu boală metastatică.
Deși oamenii de știință au identificat numeroase mutații genetice care contribuie la dezvoltarea cancerului colorectal, nu este clar ce determină răspândirea acestuia dincolo de colon.
„Multe studii au căutat un factor genetic care să conducă la metastază și nu au găsit nimic”, afirmă Yilmaz. „Nu există o semnătură mutațională definită care să separe celulele metastatice de tumora primară, ceea ce sugerează că metastaza este condusă în mare parte de schimbări în care genele sunt activate sau dezactivate, mai degrabă decât de noi mutații.”
În acest studiu, cercetătorii au căutat să identifice programele epigenetice care permit celulelor canceroase de colon să metastazeze. Folosind organoizi tumorali din modele murine ale mai multor tipuri de cancer colorectal și din pacienți cu cancer colorectal, au descoperit că celulele metastatice împărtășesc o trăsătură comună: activarea programului YAP1.
YAP1 este o proteină care colaborează cu factori parteneri pentru a activa genele legate de dezvoltare, menținerea celulelor stem și regenerare. În țesuturile normale, aceasta este activă în timpul dezvoltării fetale și după o leziune, pentru a promova vindecarea.
În intestin, această reacție de reparare se desfășoară printr-un tip rar de celule asemănătoare fetale, care apare de obicei doar temporar pentru a reconstrui mucoasa intestinală după o leziune. YAP1 a fost asociat cu cancerul de ani de zile, dar noua cercetare arată că lipidele derivate din dietă împing celulele tumorale în acest stadiu regenerativ specific, iar acest stadiu în sine este ceea ce permite metastaza.
„Programul regenerativ pe care l-am descris este observat în general în intestin când există o leziune severă sau o infecție și intestinul trebuie să se regenereze. Observăm că celulele tumorale deturnează acest program pentru a conduce progresia metastatică”, afirmă Goswami.
Activarea acestui set de gene ajută celulele canceroase să se desprindă de locul original al tumorii și să se răspândească în alte locații din corp. Pentru cancerul colorectal, cel mai frecvent loc de metastază este ficatul, urmat de plămâni.
În studii pe șoareci, cercetătorii au descoperit, de asemenea, că celulele canceroase din animalele hrănite cu o dietă bogată în grăsimi au activat YAP1 într-o măsură mai mare decât șoarecii hrăniți cu o dietă sănătoasă. O dietă bogată în grăsimi, au constatat cercetătorii, generează activarea enzimelor care produc ceramide, un tip de lipid. Ceramidele apoi eliberează frâna moleculară care de obicei menține YAP1 inactiv, permițându-i să se deplaseze în nucleu și să activeze genele țintă.
Cercetătorii au demonstrat că țintirea genetică a YAP1 sau a genelor implicate în producția de ceramide a redus semnificativ răspândirea cancerului colorectal către ficat în șoareci.
Pentru a determina dacă YAP1 este, de asemenea, implicat în metastaza la oameni, cercetătorii au analizat datele de secvențiere a ARN-ului de la pacienți cu cancer colorectal. Au descoperit că YAP1 era mai activ în celulele canceroase metastatice și că pacienții cu un indice de masă corporală (IMC) mai mare prezentau o expresie mai mare a genelor activate de YAP1 decât pacienții cu greutate normală. Pacienții cu niveluri mai ridicate ale acestor gene aveau, de asemenea, rate de supraviețuire mai scăzute.
„Nu credem că programul YAP1 este specific obezității. Este doar că devine accentuat în obezitate, iar acest lucru poate explica de ce obezitatea este cunoscută ca fiind un factor care contribuie la progresia cancerului colorectal”, afirmă Yilmaz.
Cercetătorii intenționează acum să dezvolte medicamente care inhibă două dintre enzimele implicate în producția de ceramide, DEGS1 și DEGS2, în speranța că astfel de medicamente ar putea ajuta la prevenirea metastazei cancerului colorectal.
Cercetătorii atrag atenția că aceste descoperiri nu se traduc încă în sfaturi dietetice pentru pacienții deja diagnosticați și că orice medicament care vizează sinteza ceramidelor va trebui să respecte un standard ridicat de selectivitate, deoarece aceste lipide sunt esențiale și în țesuturile sănătoase.
