Studiu UC San Diego dezvăluie cauzele genetice ale tulburărilor neuromusculare rare
Cercetătorii de la Universitatea din California, San Diego, au descoperit cum mutațiile genetice cauzează un grup rar de tulburări neuromusculare moștenite și au identificat strategii promițătoare pentru corectarea acestora, inclusiv o posibilă nouă utilizare pentru un antidepresiv existent.
Studiul, publicat în revista Nature, dezvăluie pentru prima dată mecanismele structurale subiacente sindroamelor miastenice congenitale (CMS), o familie de tulburări genetice care slăbesc comunicarea dintre nervi și mușchi. Descoperirile oferă o direcție pentru dezvoltarea medicamentelor de precizie adaptate la mutația genetică specifică a fiecărui pacient.
CMS afectează copiii de la naștere sau în copilăria timpurie și poate provoca slăbiciune musculară severă, dificultăți în mers, probleme respiratorii și, în cele mai grave cazuri, paralizie sau deces. Deși medicii știau de mult timp că diferite mutații perturbă semnalizarea musculară în moduri diferite, modul în care aceste mutații alterează mecanismele moleculare responsabile de contracția musculară a rămas un mister.
Echipa a folosit criomicroscopie electronică (cryo-EM), electrofiziologie și biologie chimică pentru a investiga receptorul uman pentru acetilcolină, proteina care traduce semnalele nervoase în contracția musculară. Prin determinarea a 12 structuri de înaltă rezoluție ale variantelor receptorilor care cauzează boala, cercetătorii au putut observa exact cum mutațiile genetice afectează această comunicare esențială între nervi și mușchi.
„Am știut de decenii care mutații cauzează aceste boli, dar nu am știut exact cum dăunează receptorului sau de ce anumite medicamente ajută unii pacienți, dar nu și pe alții. Vizualizând acești receptori la o rezoluție aproape atomică, putem acum explica modul în care mutațiile afectează funcția lor și putem începe să proiectăm terapii care să vizeze defectul molecular subiacente”, a declarat Ryan Hibbs.
Echipa a constatat că cele două forme principale de CMS apar prin mecanisme fundamentale diferite.
Într-o formă, numită „CMS cu canal rapid”, mutațiile împiedică receptorul să se deschidă eficient atunci când neurotransmițătorul acetilcolină se leagă. Cercetătorii au descoperit o zonă de legare a medicamentului anterior necunoscută, care poate restaura parțial funcția receptorului utilizând modulatoare allosterice pozitive – compuși care îmbunătățesc activitatea receptorului fără a-l activa direct.
Este important de menționat că diferite modulatoare au avut rezultate mai bune pentru diferite mutații ale pacienților, sugerând că tratamentele viitoare ar putea fi personalizate în funcție de diagnosticul genetic al fiecărui individ.
„Rezultatele noastre arată că probabil nu va exista un singur medicament care să funcționeze pentru fiecare pacient”, a declarat Hibbs. „În schimb, diferitele mutații răspund diferit, deschizând calea pentru abordări de medicină de precizie pentru aceste tulburări.”
Cercetătorii au investigat și „CMS cu canal lent”, în care mutațiile determină receptorii să rămână deschiși prea mult timp, deteriorând treptat joncțiunea neuromusculară. Studiul dezvăluie exact cum două tratamente actuale – quinidina și fluoxetina – blochează receptorii defectuoși.
Apoi, echipa a explorat un alt candidat terapeutic promițător: reboxetina, un antidepresiv deja aprobat în mai multe țări. Au descoperit că reboxetina suprimă selectiv activitatea receptorului anormal responsabil pentru boala cu canal lent, făcând-o un candidat promițător pentru evaluare clinică viitoare. Deoarece reboxetina a fost deja testată extensiv pentru siguranță în cazul depresiei, reutilizarea acesteia pentru CMS ar putea accelera potențial drumul către noi tratamente.
Pe lângă identificarea oportunităților terapeutice, lucrarea stabilește principii generale care explică modul în care zeci de mutații cauzatoare de boală afectează funcția receptorului.
„În loc să studiem o mutație la un moment dat, am descoperit mecanismele comune care explică două întregi clase de sindroame miastenice congenitale”, a declarat Huanhuan Li. „Aceasta ne oferă un cadru pentru a înțelege mutațiile descoperite recent la pacienți și pentru a proiecta terapii mai bune în viitor.”
Studiul subliniază, de asemenea, rolul tot mai important al biologiei structurale în medicina de precizie. Cercetătorii au combinat cryo-EM – o tehnică prin care probele biologice sunt înghețate atât de repede încât moleculele sunt capturate în formele lor native – cu măsurători funcționale ale activității receptorului. Împreună, aceste abordări au permis echipei să observe direct cum mutațiile alterează structura proteinelor și modul în care medicamentele candidate restabilește funcția normală.
O mare parte din activitatea structurală a fost realizată în Goeddel Family Technology Sandbox de la UC San Diego, o facilitate avansată care oferă cercetătorilor acces la tehnologii de imagistică de generație următoare, inclusiv cryo-EM, pentru a accelera descoperirile în științele vieții.
Colaboratorii de la Mayo Clinic au contribuit cu expertiză în fiziologia receptorilor, în timp ce cercetătorii de la UC San Francisco au sintetizat compușii experimentali.
