Enzima USP15, o nouă potențială țintă în tratamentul cancerului ovarian
Cancerul ovarian este adesea diagnosticat după ce s-a răspândit în alte părți ale corpului, moment în care rata de supraviețuire pe cinci ani este sub 30%. Tratamentul este complicat de faptul că terapiile standard afectează semnificativ celulele sănătoase, alături de cele canceroase.
Cu toate acestea, o nouă cercetare realizată în laboratorul lui Achuth Padmanabhan de la Universitatea din Maryland, Baltimore County (UMBC) oferă speranță prin identificarea unei ținte moleculare potențiale pentru noi medicamente împotriva cancerului: o enzimă numită USP15, de care celulele canceroase ovariene par să depindă mai mult decât celulele normale.
Studiul a fost condus de Ayokunnumi „Ayo” Ogunsanya, un student la doctorat în științe biologice, și a inclus experimente pe celule și pe șoareci. Rezultatele arată că scăderea nivelurilor de USP15 produce o serie de efecte care fac din aceasta o țintă principală pentru noi tratamente: încetinește creșterea celulelor canceroase, previne separarea corectă a cromozomilor în timpul diviziunii (ceea ce duce la daune ADN-ului și la moartea celulară), reduce abilitatea acestora de a migra și invada alte țesuturi și le face mai sensibile la medicamentele de chimioterapie comune. Descoperirile au fost publicate pe 17 septembrie în Molecular Therapy Oncology.
Descoperirea a fost în mare parte accidentală. În calitate de cercetător postdoctoral la Baylor College of Medicine, Padmanabhan studia proteina p53, care în forma sa normală ajută la prevenirea formării tumorilor. Mutările din gena care codifică p53 apar în aproape fiecare caz al celei mai comune și letale forme de cancer ovarian, fiind frecvente și în multe tipuri de cancer.
„În mod normal, ai presupune că o mutație ar distruge funcția unui supresor tumoral”, explică Padmanabhan. „Dar este de fapt mai rău.” Două treimi dintre mutațiile p53 în cancerul ovarian transformă funcția sa de frână într-un accelerator blocat: p53 mutat îmbunătățește progresia cancerului și, de asemenea, rămâne în celulă mult mai mult decât normal.
În urma unor investigații suplimentare, Padmanabhan a descoperit că enzima USP15 stabilizează o anumită variantă mutată a p53, prelungindu-i efectul asupra progresiei cancerului. Funcția USP15 oferă o indicație a motivului: aceasta îndepărtează mici „etichete” moleculare atașate proteinelor care le marchează pentru degradare. Astfel, când există mult USP15, mai puține proteine mutante rămân marcate pentru distrugere. După ce s-a întors la UMBC ca profesor asistent în 2019, Padmanabhan a început să exploreze ce rol mai larg ar putea avea USP15.
Ogunsanya s-a alăturat laboratorului lui Padmanabhan în 2021 și a făcut din explorarea rolului USP15 în cancerul ovarian esența doctoratului său. „Sunt foarte încântată de aceste descoperiri, deoarece oferă o nouă perspectivă asupra modului în care USP15 contribuie la progresia cancerului ovarian”, afirmă aceasta.
Reducerea nivelului de USP15 a crescut vulnerabilitatea celulelor canceroase la cele mai comune medicamente utilizate în tratamentul cancerului ovarian, cum ar fi carboplatina și paclitaxelul, precum și la doxorubicină, un medicament toxic utilizat pentru a trata o gamă largă de cancere. Cu mai puțin USP15 prezent, doze mai mici din aceste medicamente ar putea obține același efect terapeutic cu toxicitate mai redusă.
Totuși, concluziile echipei nu au fost întotdeauna ușor de obținut. „Unele dintre descoperirile noastre timpurii nu au fost ceea ce ne așteptam, așa că am repetat experimentele și am abordat întrebările din multiple unghiuri”, spune Ogunsanya. „Experimentele suplimentare au întărit povestea și ne-au dat mai multă încredere în descoperiri.”
De exemplu, o moleculă care de obicei este asociată cu creșterea celulară (indicând progresia cancerului) a crescut, în loc să scadă, în prezența USP15 redus. În urma unor investigații suplimentare, echipa a descoperit o altă moleculă asociată cu diviziunea celulară care a scăzut. Această combinație a sugerat că, cu mai puțin USP15, celulele canceroase continuau să crească, dar aveau dificultăți în a se diviza corect. Asta a condus la descoperirea că celulele canceroase nu reușeau să-și separe corect cromozomii duplicati în timpul diviziunii celulare.
În continuare, echipa lui Padmanabhan dorește să dezvăluie funcționalitatea de bază a USP15, pregătind terenul pentru dezvoltarea de medicamente. De exemplu, vor să afle ce controlează nivelurile de USP15 în celulele canceroase și dacă inhibarea enzimei poate remodela de asemenea împrejurimile imediate ale unei tumori.
Chiar și cu aceste informații, va rămâne necesară descoperirea unor metode sigure de reducere a nivelurilor de USP15 la pacienții umani. Totuși, Padmanabhan subliniază că molecula utilizată pentru a inhiba USP15 în experimentele de laborator există deja și ar putea fi un punct de plecare pentru dezvoltarea de medicamente pentru oameni.
„Sperăm”, spune Padmanabhan, „că lucrări precum a noastră, care demonstrează potențialul USP15 ca țintă terapeutică anti-cancer, vor motiva companiile farmaceutice și alte grupuri de cercetare să continue dezvoltarea inhibitorilor USP15 care pot fi traduse clinic.”
